FBXO18 Ativadores

Os activadores comuns da FBXO18 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, a tapsigargina CAS 67526-95-8 e a pifitrina-μ CAS 64984-31-2.

Os activadores da FBXO18 abrangem uma série de compostos químicos que amplificam indiretamente a atividade da FBXO18 através de vias celulares e bioquímicas distintas. Compostos como a forskolina e a tapsigargina actuam através da modulação de sistemas de mensageiros secundários; a forskolina eleva o AMPc, levando à ativação da PKA, que pode fosforilar substratos no sistema de proteólise mediada pela ubiquitina, aumentando assim a atividade da FBXO18. A tapsigargina perturba a homeostasia do cálcio, influenciando potencialmente o papel da FBXO18 nas vias de sinalização dependentes do cálcio relacionadas com a ubiquitinação de proteínas. Os inibidores do proteassoma, como o MG132, o Z-Leu-Leu-Leu-al e o Bortezomib, são particularmente pungentes, conduzindo à acumulação de proteínas ubiquitinadas, o que pode aumentar indiretamente a exigência funcional e a atividade da FBXO18 na via de degradação ubiquitina-proteassoma. Do mesmo modo, inibidores como o PYR-41, que tem como alvo a enzima activadora da ubiquitina E1, e o MLN4924, que afecta a enzima activadora NEDD8, poderiam alterar a dinâmica da ubiquitinação, aumentando a atividade da FBXO18.

Além disso, os inibidores da resposta ao stress, como a Pifitrina-μ, que inibe a HSP70, e o 17-AAG, um inibidor da HSP90, poderiam aumentar a necessidade do papel da FBXO18 na degradação proteasómica, desestabilizando as proteínas clientes. O impacto da cloroquina na acidificação lisossomal pode também afetar os processos autofágicos, apresentando uma intersecção com o sistema ubiquitina-proteassoma de que a FBXO18 faz parte, aumentando assim indiretamente a sua atividade. Os moduladores da via de sinalização, SP600125 e PD98059, que inibem a JNK e a MEK, respetivamente, podem influenciar a resposta aos danos no ADN, onde a FBXO18 tem um papel funcional, aumentando assim a sua atividade nos mecanismos de reparação do ADN. Coletivamente, estes produtos químicos formam uma rede de activadores indirectos que podem aumentar a atividade da FBXO18, afectando vários processos celulares e vias de sinalização, convergindo todos para amplificar o papel funcional da FBXO18 sem a necessidade de aumentar a sua expressão ou ativação direta.