CTPS Inhibitoren

Gängige CTPS Inhibitors sind unter underem Acivicin CAS 42228-92-2, β-Lapachone CAS 4707-32-8, Ribavirin CAS 36791-04-5, 2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidine CAS 95058-81-4 und Clofarabine CAS 123318-82-1.

Chemische Inhibitoren der CTP-Synthase (CTPS) setzen verschiedene biochemische Taktiken ein, um die Fähigkeit des Enzyms zur Synthese von Cytidintriphosphat (CTP) zu behindern. Acivicin bindet kovalent an das aktive Zentrum der CTPS und blockiert so die Spende des Amidstickstoffs von Glutamin, der für die Synthese von CTP unerlässlich ist. In ähnlicher Weise wirkt DON oder 6-Diazo-5-oxo-L-Norleucin als Glutamin-Analogon, das das Enzym kompetitiv hemmt, indem es den Zugang des normalen Substrats zum aktiven Zentrum verhindert. 3-Deazauridin verfolgt einen anderen Ansatz, indem es als Pyrimidin-Analogon wirkt; es konkurriert mit den natürlichen Substraten des Enzyms, was zu seinem Einbau in die RNA und zur Störung der CTPS-Funktion führt. Beta-Lapachon setzt CTPS durch Redox-Zyklen oxidativem Stress aus und erzeugt reaktive Sauerstoffspezies, die die Struktur und Funktionalität des Enzyms beeinträchtigen.

Das Ribavirintriphosphat konkurriert mit CTP um den Einbau in die RNA, wodurch die Rückkopplungsmechanismen, die normalerweise die CTPS-Aktivität regulieren, verändert werden. Cyclopentenylcytosin, ein Cytidin-Analogon, erschöpft die intrazellulären CTP-Pools durch direkte Hemmung von CTPS. Gemcitabin und Clofarabin, beides Nukleosidanaloga, beeinflussen CTPS indirekt, indem sie die Ribonukleotidreduktase hemmen, was zu verminderten Pools von Desoxycytidintriphosphat (dCTP) führt und folglich das Nukleotidgleichgewicht und die CTPS-Regulation stört. 6-Thioguanin, das in DNA und RNA eingebaut wird, beeinträchtigt ebenfalls das Gleichgewicht der Nukleotidpools und wirkt sich somit auf die CTPS-Aktivität aus. N-(Phosphonacetyl)-L-Aspartat (PALA) zielt auf CTPS ab, indem es Aspartat nachahmt, um mit der Aspartat-Transcarbamoylase-Domäne des Enzyms zu konkurrieren, während Azaserin das Enzym durch Antagonisierung von Glutamin behindert. Schließlich wird Tiazofurin in eine Verbindung umgewandelt, die ein anderes Enzym im Nukleotid-Syntheseweg hemmt, was zu einem Rückgang der Guanin-Nukleotide führt und damit indirekt die Aktivität von CTPS durch ein Ungleichgewicht im Nukleotid-Pool beeinflusst.