Arylsulfatase H阻害剤

一般的なアリールスルファターゼH阻害剤としては、塩素酸ナトリウムCAS 7775-09-9、クロロキンCAS 54-05-7、メトトレキサートCAS 59-05-2、シクロヘキシミドCAS 66-81-9、ブレフェルジンA CAS 20350-15-6が挙げられるが、これらに限定されない。

アリールスルファターゼH阻害剤は、スルファターゼファミリーに属する酵素であるアリールスルファターゼH（ARSH）の活性を選択的に阻害するように設計された化合物群である。これらの酵素は硫酸エステルを加水分解することが知られており、グリコサミノグリカン、ステロイド、硫酸基を含む他の分子を含む硫酸抱合体の代謝における重要なステップである。このファミリーにおけるARSHの特異的な生化学的役割は、様々な基質から硫酸基を切断し、体内の硫酸ホメオスタシスの調節に寄与することであろう。ARSHの阻害剤は、酵素の活性部位、あるいは安定性や基質認識に重要な部位と相互作用し、硫酸化酵素活性を阻害すると予想される。このような阻害剤の開発には、高分解能イメージング技術によって酵素の構造を詳細に理解し、低分子の介入が可能な潜在的結合ポケットやアロステリック部位の同定を容易にすることが前提となろう。

多くの場合、酵素に結合してその活性を阻害する能力を示す分子について、多様な化学ライブラリーのハイスループットスクリーニングを行う。最初にヒットした化合物は、ARSH阻害における効力と特異性を定量化するための生化学的アッセイを行う。これらのアッセイでは、スルファターゼ活性を示す開裂基質の比色法や蛍光法を用いて、様々な阻害剤の存在下で酵素活性を測定することができる。有望な化合物はその後、リード化合物の最適化段階に進み、そこでその効力、選択性、薬物動態学的特性を向上させるべく、体系的な改変が行われることになる。この段階では、医薬品化学の原理と構造活性相関（SAR）、さらに計算モデリングと分子動力学シミュレーションを取り入れ、化学構造の変化がARSHとの相互作用とその結果として生じる阻害効果にどのような影響を及ぼすかを予測する。