ACOT3 Inibidores

Os inibidores comuns da ACOT3 incluem, entre outros, Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9 e Meldonium CAS 76144-81-5.

Os inibidores químicos da acil-CoA tioesterase 3 utilizam uma variedade de mecanismos para reduzir a atividade da proteína. A triacsina C visa diretamente a via de biossíntese do acil-CoA, inibindo a acil-CoA sintetase de cadeia longa, o que leva a uma menor disponibilidade do substrato de acil-CoA necessário para a função enzimática da acil-CoA tioesterase 3. Do mesmo modo, o AICAR ativa a proteína quinase activada por AMP, que por sua vez aumenta a oxidação dos ácidos gordos, resultando na depleção dos substratos de acil-CoA e numa consequente diminuição da atividade da acil-CoA tioesterase 3. O ácido nicotínico actua a montante, inibindo a lipólise, que é a decomposição dos lípidos em ácidos gordos livres, o que leva subsequentemente a uma menor produção de moléculas de acil-CoA. Desta forma, o ácido nicotínico limita indiretamente a disponibilidade de substrato para a acil-CoA tioesterase 3.

A perhexilina, o etomoxir, a oxfenicina e o malonil-CoA partilham um mecanismo comum de inibição da carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT-1), uma enzima essencial para o transporte dos acil-CoAs para a mitocôndria para a β-oxidação. Esta inibição leva a uma acumulação de acil-CoAs no citosol. Os elevados níveis de acil-CoAs daí resultantes podem saturar a acil-CoA tioesterase 3 e impedir a sua função devido à inibição do substrato. Por outro lado, o Mildronato inibe a gama-butirobetaína hidroxilase, o que reduz a síntese de carnitina, diminuindo assim o transporte de acil-CoA para a mitocôndria e reduzindo indiretamente a atividade da acil-CoA tioesterase 3 ao limitar o seu substrato. A guggulsterona afecta o metabolismo dos lípidos, o que pode levar a uma diminuição da síntese de acil-CoA e a uma consequente redução da atividade da acil-CoA tioesterase 3, ao diminuir a disponibilidade de substrato. O fenofibrato ativa o recetor alfa ativado pelo proliferador do peroxissoma, que regula a oxidação dos ácidos gordos, conduzindo assim potencialmente a uma redução dos níveis de acil-CoA e a uma inibição indireta da acil-CoA tioesterase 3. A curcumina influencia várias vias metabólicas que podem resultar em níveis alterados de acil-CoA, afectando novamente a atividade da acil-CoA tioesterase 3. Estes diversos compostos, através das suas acções distintas, contribuem todos para a modulação da atividade da acil-CoA tioesterase 3, afectando os níveis dos seus substratos.