ANAPC2 Ativadores

Os activadores ANAPC2 comuns incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, o butirato de sódio CAS 156-54-7, o bortezomib CAS 179324-69-7, o lítio CAS 7439-93-2 e o BI 2536 CAS 755038-02-9.

Os activadores ANAPC2 compreendem um conjunto de compostos que reforçam indiretamente a funcionalidade do ANAPC2, um componente do complexo APC/C que é crucial para a proteólise mediada pela ubiquitina durante a regulação do ciclo celular. A tricostatina A e o butirato de sódio, ambos inibidores da histona desacetilase, promovem a transcrição de genes que codificam potenciais substratos para o APC/C, aumentando assim a atividade de ubiquitinação ligada ao ANAPC2. Os inibidores do proteassoma, como o MG132 e o Bortezomib, levam à acumulação de proteínas ubiquitinadas, intensificando indiretamente o papel da ANAPC2 ao aumentar a disponibilidade de substratos para o complexo. Do mesmo modo, a Leptomicina B, ao inibir a exportação nuclear, pode elevar o nível de reguladores do ciclo celular no núcleo, fornecendo substratos adicionais para a atividade mediada pelo ANAPC2. A inibição da GSK-3 pelo LiCl poderia estabilizar as proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular, aumentando a demanda funcional do complexo APC/C e do ANAPC2 por procuração.

A paragem mitótica induzida pelo BI-2536, um inibidor da quinase semelhante a Polo, e pelo Alisertib, um inibidor da quinase A da Aurora, alarga potencialmente o repertório de substratos que requerem a ação da ubiquitina ligase do ANAPC2. A inibição das cinases dependentes da ciclina pela roscovitina pode levar a um aumento da disponibilidade dos seus substratos para a ANAPC2 no interior da APC/C, potenciando indiretamente a sua capacidade de ubiquitinação. A timoquinona, ao modular a sinalização NF-κB, pode ajustar a expressão das proteínas reguladoras do ciclo celular que o ANAPC2 visa para degradação. O pevonedistat e o MLN4924, ambos inibidores da enzima activadora NEDD8, poderiam indiretamente aumentar a atividade da ANAPC2, deslocando a carga de ubiquitinação para o complexo APC/C à medida que as ligases Cullin-RING se tornam inactivas. Estes compostos, ao afectarem diferentes proteínas e vias que convergem para o ciclo celular, reforçam cumulativamente a função de ubiquitina ligase da ANAPC2, assegurando a fidelidade da progressão do ciclo celular e a estabilidade genómica.