Notch阻害剤

一般的なNotch阻害剤には、Semagacestat CAS 425386-60-3、DAPT CAS 208255-80-5、Dibenzazepine (Deshydroxy LY 41157 5） CAS 209984-56-5、MK-0752 CAS 471905-41-6、PF-3084014 CAS 1290543-63-3。

Notchの化学的阻害剤は、その活性化に不可欠なタンパク質分解プロセスを標的とします。ガンマセクレターゼ複合体は、Notchタンパク質を膜貫通ドメイン内の特定の部位で切断する役割を担っており、このステップは、Notch細胞内ドメイン（NICD）の放出と活性化に必要です。放出されたNICDは核に移行し、そこで細胞分化、増殖、アポトーシスに関与する遺伝子の発現を制御します。DAPT、LY-411575、RO4929097、MK-0752、PF-03084014（Nirogacestat）、BMS-906 024、DBZ（ジベンザセピン）、アバガセスタット、ベガセスタット、セマガセスタット、MRK-560、E2012はすべて、この正確な切断ステップを阻害する化学物質です。ノッチの切断と活性化を阻害することで、これらの阻害剤はノッチが制御するシグナル伝達カスケードを効果的に停止させる。これらの化合物によるガンマセクレターゼ活性の阻害は、切断されていないノッチ受容体の蓄積をもたらし、細胞内シグナル伝達事象への寄与を不可能にする。

これらの化学物質によるノッチシグナル伝達の阻害は直接的であり、ノッチタンパク質に対するガンマセクレターゼの活性に特異的である。例えば、DAPTおよびLY-411575はガンマセクレターゼ複合体に結合し、そのプロテアーゼ活性を調節することで、膜結合型Notch前駆体からのNICDの放出を妨げる。同様に、RO4929097およびMK-0752は強力な阻害剤であり、不活性型でガンマセクレターゼ複合体を安定化させることで、NICDの放出を阻害する。PF-03084014（ニロガセスタット）とBMS-906024は、ガンマセクレターゼの活性部位と特異的に相互作用し、これはNotchの酵素切断に不可欠である。DBZ、アバガセスタット、ベガセスタットは、構造は異なるが、いずれもガンマセクレターゼの酵素活性を阻害し、Notch経路を阻害する。セマガセスタット、MRK-560、E2012は、ガンマセクレターゼの阻害作用により、Notchが細胞表面で完全な長さの非活性型を維持するようにします。ガンマセクレターゼ活性の阻害とそれに続くNotch活性化の阻止は、Notchシグナル伝達を阻害する上で、これらの化学物質の作用の鍵となるものです。