Neuregulin-4阻害剤

一般的なニューレグリン-4阻害剤には、Lapatinib CAS 231277-92-2、Canertinib CAS 267243-28-7、Pelitinib CAS 257933-82-7、PD 168393 CAS 194423-15-9、Tyrphostin AG 1478 CAS 175178-82-2が含まれるが、これらに限定されない。

ニューレグリン-4（NRG4）経路モジュレーターは、主にErbBファミリーの受容体、特にNRG4の主要な受容体であるErbB4を標的とするように設計された化合物の範囲を包含する。これらの化合物は、チロシンキナーゼ活性を阻害する能力を持っているのが特徴で、このチロシンキナーゼ活性は、神経グリンとその受容体との結合から生じるシグナル伝達カスケードの開始に不可欠である。ErbB4を阻害することで、これらの薬剤はNRG4によって媒介される生物学的効果を調節することができる。これらのモジュレーターがNRG4のシグナル伝達に影響を与える能力は、ErbB4受容体との相互作用が前提となっている。ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブのような化合物は、ErbB受容体のキナーゼ活性を阻害するように設計されており、それによってシグナル伝達に必要なリン酸化現象を阻止する。カネルチニブやダコミチニブのように、これらの阻害剤の一部は非可逆的であるため、受容体と共有結合を形成し、持続的な阻害につながる。これにより、NRG4とErbB4との相互作用から通常生じるはずの下流のシグナル伝達を効果的に減少させることができる。アファチニブやネラチニブのような他のモジュレーターは、ErbBファミリーの様々なメンバーにわたって幅広い活性スペクトルを持つことから、汎ErbB阻害剤に分類される。このような幅広い活性は、NRG4/ErbB4シグナル伝達軸に収束したり相互作用したりする可能性のある複数の経路を阻害できる可能性があるため、NRG4シグナル伝達の文脈では有益である。

これらのモジュレーターの化学構造は、チロシンキナーゼ阻害剤としての活性に重要なキナゾリン環やピリミジン環を含むことが多い。これらの化合物とErbB4キナーゼドメインのATP結合ポケットとの相互作用は、阻害機能に不可欠である。このポケットを占有することで、受容体自身や下流のシグナル伝達分子上のチロシン残基へのリン酸基の転移に必要なATPの結合を阻害する。このリン酸化カスケードの遮断は、NRG4-ErbB4が関与する様々な細胞応答につながるシグナルを効果的に減衰させる。その結果、これらの阻害剤によるこの経路の調節は、細胞の分化、増殖、代謝など、NRG4の影響を受ける細胞プロセスを変化させることができる。