Inhibiteurs MMR2

La caféine inhibe la phosphodiestérase (PDE), ce qui entraîne une augmentation des niveaux d'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire. L'AMPc élevé active la protéine kinase A (PKA), qui peut phosphoryler et donc inhiber MMR2, car la phosphorylation peut réguler l'activité des protéines de réparation de l'ADN, y compris celles impliquées dans la réparation des mésappariements.

L'olaparib est un inhibiteur de la PARP qui bloque la réparation des cassures d'ADN simple brin, ce qui entraîne des cassures double brin qui nécessitent la voie de réparation de la recombinaison homologue. MMR2 est indirectement inhibé car l'accumulation de dommages non réparés à l'ADN entraîne l'arrêt du cycle cellulaire et peut épuiser les ressources cellulaires nécessaires à la fonction de réparation de MMR2.

L'étoposide stabilise le complexe ADN-topoisomérase II après qu'il a rompu la chaîne d'ADN pour la réplication, empêchant la religation des brins d'ADN et provoquant ainsi des ruptures de brins d'ADN. Cela peut entraîner une surcharge de la machinerie de réparation de l'ADN, y compris MMR2, inhibant indirectement sa fonction en raison du nombre excessif de cassures double brin que MMR2 n'est pas principalement chargé de réparer.

La camptothécine inhibe l'ADN topoisomérase I, empêchant la religation des cassures simple brin. L'accumulation de cassures simple brin peut indirectement inhiber MMR2 en séquestrant la machinerie de réparation au détriment de la réparation des mésappariements et en dépassant la capacité de la cellule à maintenir l'intégrité génomique, entravant ainsi la fonction des protéines de réparation des mésappariements telles que MMR2.

Le méthotrexate est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, qui entraîne un appauvrissement des pools de nucléotides par l'inhibition de la voie des folates. La disponibilité réduite des nucléotides peut indirectement inhiber MMR2 en provoquant une augmentation de l'incidence des mésappariements pendant la réplication de l'ADN, ce qui peut saturer la capacité de réparation de MMR2.

Le cisplatine forme des adduits et des liaisons transversales de l'ADN qui sont reconnus et traités par divers mécanismes de réparation de l'ADN. La formation de ces adduits peut séquestrer et épuiser la capacité de réparation de MMR2, inhibant indirectement sa capacité à réparer les mésappariements en submergeant le système de réparation avec des lésions induites par le platine.

La mitomycine C forme des liaisons transversales entre les brins d'ADN qui peuvent entraîner une surcharge du système de réparation de l'ADN, y compris MMR2. Les dommages importants causés à l'ADN inhibent indirectement la fonction de MMR2 en détournant l'attention du système de réparation de la réparation des mésappariements vers la réparation des liaisons croisées.

L'aphidicoline est un inhibiteur de l'ADN polymérase, en particulier de l'ADN polymérase α et δ. En inhibant la réplication de l'ADN, l'aphidicoline peut entraîner une augmentation du stress de réplication et potentiellement des taux de mésappariements de l'ADN. Ce stress peut saturer la capacité de réparation du MMR2, inhibant indirectement sa fonction par une surcharge d'erreurs de réplication à corriger.

L'hydroxyurée inhibe la ribonucléotide réductase, ce qui entraîne une diminution des réserves de désoxyribonucléotides nécessaires à la synthèse et à la réparation de l'ADN. Cet appauvrissement peut inhiber indirectement le MMR2 en réduisant les substrats disponibles pour les processus de réparation de l'ADN, y compris la réparation des mésappariements, ce qui met à rude épreuve la fonction du MMR2.

Le 5-fluorouracile est métabolisé en fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP), qui inhibe la thymidylate synthase, entraînant une mort sans thymines et une augmentation de l'incorporation de l'uracile dans l'ADN. Cette mauvaise incorporation peut saturer la capacité de réparation de MMR2, inhibant indirectement sa fonction, car MMR2 est responsable de la réparation des mésappariements de bases comme l'uracile mal incorporé à la place de la thymine.