MMR2 Inhibidores

Los inhibidores comunes de MMR2 incluyen, entre otros, Cafeína CAS 58-08-2, Olaparib CAS 763113-22-0, Etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptotecina CAS 7689-03-4 y Metotrexato CAS 59-05-2.

Los inhibidores químicos de la MMR2 abarcan una serie de compuestos que impiden la capacidad de la proteína para llevar a cabo su función vital en la reparación de los emparejamientos erróneos en el entorno celular. La cafeína, como inhibidor de la fosfodiesterasa, aumenta el AMPc intracelular, que a su vez activa la proteína cinasa A. La activación de esta cinasa puede conducir a la fosforilación de MMR2, una modificación que puede alterar la actividad de la proteína, reduciendo eficazmente su capacidad para corregir los desajustes en el ADN. Del mismo modo, el olaparib, por su acción como inhibidor de PARP, conduce a la acumulación de roturas de ADN de una sola hebra. Estas roturas pueden desviar la maquinaria de reparación del ADN hacia vías distintas de la reparación de los desajustes, lo que indirectamente grava a MMR2 y dificulta su función correctora.

Agentes como el etopósido y la camptotecina actúan sobre las topoisomerasas, estabilizando los complejos ADN-topoisomerasa e impidiendo la ligadura de las cadenas de ADN. Esto da lugar a una acumulación de roturas en el ADN, que pueden sobrecargar la maquinaria de reparación celular, incluida la MMR2, e inhibir indirectamente su función. El metotrexato, a través de su inhibición de la dihidrofolato reductasa, conduce a un agotamiento de las reservas de nucleótidos, lo que puede dar lugar a un aumento de los desajustes del ADN. Estos desajustes pueden superar la capacidad de reparación de la MMR2, lo que conduce a una inhibición indirecta de su actividad. Del mismo modo, el cisplatino, al formar aductos y enlaces cruzados de ADN, puede secuestrar la proteína MMR2 y agotar su capacidad de reparación, mientras que la mitomicina C, mediante la introducción de enlaces cruzados entre las cadenas de ADN, puede sobrecargar el sistema de reparación del ADN, desviándolo de su función normal de reparación de los desajustes. Además, la afidicolina y la hidroxiurea, al inhibir las ADN polimerasas y la ribonucleótido reductasa respectivamente, provocan estrés de replicación y una reducción de los sustratos necesarios para la reparación del ADN. Esto puede saturar la capacidad de reparación del MMR2 y forzar su capacidad para mantener la integridad genómica. Por último, el 5-fluorouracilo, tras ser metabolizado, provoca un aumento de la incorporación de uracilo al ADN, lo que puede saturar la capacidad de reparación de la MMR2, y la actinomicina D, al intercalarse en el ADN, interrumpe la replicación y la transcripción, lo que puede dar lugar a una multitud de lesiones del ADN que la proteína MMR2 debe procesar, inhibiendo así indirectamente su función.