Inhibiteurs CTPS

Les inhibiteurs courants de la SCPT comprennent, entre autres, l'acicine CAS 42228-92-2, la β-lapachone CAS 4707-32-8, la ribavirine CAS 36791-04-5, la 2'-déoxy-2',2'-difluorocytidine CAS 95058-81-4 et la clofarabine CAS 123318-82-1.

Les inhibiteurs chimiques de la CTP synthase (CTPS) utilisent diverses tactiques biochimiques pour empêcher l'enzyme de synthétiser la cytidine triphosphate (CTP). L'acicvicine se lie de manière covalente au site actif de la CTPS, bloquant ainsi le don de l'azote amide de la glutamine, essentiel à la synthèse du CTP. Dans le même ordre d'idées, le DON, ou 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine, agit comme un analogue de la glutamine et inhibe l'enzyme de manière compétitive en empêchant le substrat normal d'accéder au site actif. La 3-Deazauridine utilise une approche différente en agissant comme un analogue de la pyrimidine; elle entre en compétition avec les substrats naturels de l'enzyme, ce qui conduit à son incorporation dans l'ARN et à la perturbation de la fonction du CTPS. La bêta-lapachone introduit un stress oxydatif sur la CTPS par le biais d'un cycle redox, générant des espèces réactives de l'oxygène qui compromettent la structure et la fonctionnalité de l'enzyme.

Pour compliquer encore le paysage enzymatique, la ribavirine triphosphate entre en compétition avec le CTP pour l'incorporation dans l'ARN, ce qui altère les mécanismes de rétroaction qui régulent généralement l'activité de la CTPS. La cyclopentényl cytosine, un analogue de la cytidine, épuise les réserves intracellulaires de CTP en inhibant directement le CTPS. La gemcitabine et la clofarabine, deux analogues de nucléosides, influencent indirectement le CTPS en inhibant la ribonucléotide réductase, ce qui entraîne une diminution des réserves de désoxycytidine triphosphate (dCTP) et, par conséquent, perturbe l'équilibre nucléotidique et la régulation du CTPS. La 6-thioguanine, incorporée dans l'ADN et l'ARN, affecte également l'équilibre du pool de nucléotides, ce qui a un impact sur l'activité du CTPS. Le N-(Phosphonacetyl)-L-aspartate (PALA) cible la SCPT en imitant l'aspartate pour entrer en compétition avec le domaine aspartate transcarbamoylase de l'enzyme, tandis que l'azasérine entrave l'enzyme en antagonisant la glutamine. Enfin, la tiazofurine se métabolise en un composé qui inhibe une autre enzyme de la voie de synthèse des nucléotides, ce qui entraîne une diminution des nucléotides de guanine, affectant ainsi indirectement l'activité du CTPS par le biais de déséquilibres du pool de nucléotides.