TMEM146 Aktivatoren

Gängige TMEM146 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, PMA CAS 16561-29-8, Ionomycin CAS 56092-82-1, Calyculin A CAS 101932-71-2 und Anisomycin CAS 22862-76-6.

Chemische Aktivatoren von TMEM146 können mehrere zelluläre Mechanismen in Gang setzen, um die Aktivierung des Proteins auszulösen. Forskolin beispielsweise wirkt durch direkte Aktivierung der Adenylylzyklase, die die Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert. Der erhöhte cAMP-Spiegel aktiviert wiederum die Proteinkinase A (PKA), von der bekannt ist, dass sie eine Vielzahl von Proteinen phosphoryliert, möglicherweise auch TMEM146. Diese Phosphorylierung kann die Konformation von TMEM146 verändern, was zu seiner funktionellen Aktivierung führt. In ähnlicher Weise kann Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) die Proteinkinase C (PKC) aktivieren, eine weitere Kinase, die in der Lage ist, TMEM146 zu phosphorylieren und dadurch möglicherweise seinen aktiven Zustand zu fördern. Ionomycin wirkt, indem es die intrazellulären Kalziumkonzentrationen erhöht, was kalziumabhängige Kinasen aktivieren könnte. Diese Kinasen können sich nach ihrer Aktivierung gegen TMEM146 richten, was zu dessen Phosphorylierung und anschließender Aktivierung führt. Calyculin A verhindert durch Hemmung der Proteinphosphatasen 1 und 2A die Dephosphorylierung von Proteinen, die andernfalls die durch Phosphorylierung vermittelte Aktivierung von Proteinen, einschließlich TMEM146, umkehren würde.

Darüber hinaus aktiviert Anisomycin stressaktivierte Proteinkinasen, die in einer Kaskade TMEM146 phosphorylieren und aktivieren können, während Thapsigargin durch Hemmung der SERCA-Pumpe indirekt zu einem Anstieg des intrazellulären Kalziums führt, der PKC aktivieren kann, die wiederum TMEM146 phosphorylieren und aktivieren könnte. Bryostatin 1 kann durch seine Modulation von PKC zu ähnlichen Phosphorylierungs- und Aktivierungsergebnissen für TMEM146 führen. Die Stabilisierung der Interaktion von 14-3-3-Proteinen mit Zielproteinen durch Fusicoccin könnte den Aktivitätszustand von TMEM146 beeinflussen, vermutlich durch Verstärkung seiner Phosphorylierung und Aktivierung. Vanadat, ein Tyrosinphosphatase-Inhibitor, kann die Phosphorylierung von Proteinen, einschließlich TMEM146, verstärken, was zu einer Aktivierung führt. Wasserstoffperoxid kann verschiedene Kinasen über oxidative Stresswege aktivieren, darunter möglicherweise auch diejenigen, die TMEM146 phosphorylieren. Zinkpyrithion kann durch die Freisetzung von Zinkionen Kinasen aktivieren, die TMEM146 phosphorylieren und aktivieren. Schließlich kann Okadainsäure durch Hemmung von Proteinphosphatasen zu einer Hyperphosphorylierung von Proteinen führen, zu denen auch TMEM146 gehören kann, wodurch seine aktive Form erhalten bleibt.