Rpn11 Aktivatoren

Gängige Rpn11 Activators sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8, IU1 CAS 314245-33-5, Bortezomib CAS 179324-69-7 und MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Rpn11-Aktivatoren sind eine Reihe von chemischen Verbindungen, die indirekt die deubiquitinierende (DUB) Funktion von Rpn11 durch die Modulation der Proteasom-Aktivität und der Dynamik des Ubiquitin-Proteasom-Systems verstärken. Verbindungen wie MG132, Epoxomicin, Lactacystin und seine aktive Form Clasto-Lactacystin-β-Lacton sowie Bortezomib und sein Analogon Velcade, Carfilzomib und Oprozomib, functionRpn11 Activators, umfassen eine kuratierte Reihe chemischer Verbindungen, die zwar nicht direkt mit Rpn11 in Kontakt treten, aber ein zelluläres Umfeld schaffen, das seine deubiquitinierende Aktivität erfordert oder verstärkt. Verbindungen wie MG132 und Lactacystin sowie ihre jeweiligen Derivate, Clasto-Lactacystin-β-Lacton und Velcade (ein anderer Name für Bortezomib), hemmen das Proteasom, was zu einer Anhäufung ubiquitinierter Proteine führt. Diese Anhäufung erhöht die Substrate, die Rpn11 zur Verfügung stehen, und steigert damit indirekt seine DUB-Aktivität, da es Ubiquitin-Anteile verarbeitet und entfernt, um den proteolytischen Abbau vorzubereiten. In ähnlicher Weise verursachen Epoxomicin und Carfilzomib durch die selektive und irreversible Hemmung des Proteasoms einen Anstieg der ubiquitinierten Substrate, was Rpn11 dazu anregen könnte, den erhöhten Bedarf an Deubiquitinierung zu decken. Betulinsäure stört die Funktion des Proteasoms in ähnlicher Weise, was eine potenzielle Zunahme der Rpn11-Aktivität aufgrund der Substratakkumulation impliziert.

Eine weitere indirekte Aktivierung von Rpn11 wird durch die Wirkung von IU1, MLN4924 und Pyr-41 nahegelegt, die auf andere Komponenten des Ubiquitin-Proteasom-Systems abzielen. IU1 kann durch Hemmung der DUB-Aktivität von UCHL5 zu einem kompensatorischen Anstieg der Rpn11-Funktion führen, wenn die Zelle versucht, das proteostatische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. MLN4924 hemmt das aktivierende Enzym NEDD8 und beeinträchtigt damit die Aktivität der Cullin-RING-Ubiquitin-Ligase, was zu einer veränderten Ubiquitinierungsdynamik und folglich zu einem Anstieg der Verarbeitungsaktivität von Rpn11 führen könnte. Pyr-41 hemmt irreversibel das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1 und führt so zu einer Anhäufung von ubiquitinierten Proteinen, die ebenfalls eine durch Rpn11 vermittelte Deubiquitinierung erfordern würden. Insgesamt schaffen diese Chemikalien durch die Beeinflussung verschiedener Komponenten und Kontrollpunkte innerhalb des Ubiquitin-Proteasom-Wegs einen zellulären Kontext, der indirekt eine verstärkte Rpn11-Aktivität erforderlich macht.