NTH1 Inhibitoren

Gängige NTH1 Inhibitors sind unter underem Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptothecin CAS 7689-03-4, Doxorubicin CAS 23214-92-8, Cisplatin CAS 15663-27-1 und Bleomycin CAS 11056-06-7.

Die chemische Klasse der NTH1-Inhibitoren umfasst ein breites Spektrum von Verbindungen, die indirekt die Aktivität von NTH1 beeinflussen, einem Enzym, das im Basen-Exzisions-Reparaturweg für DNA-Schäden eine entscheidende Rolle spielt. Der primäre Mechanismus, über den diese Inhibitoren wirken, besteht darin, die Belastung durch DNA-Schäden zu erhöhen, wodurch die DNA-Reparaturkapazität von NTH1 potenziell überfordert wird. Zu dieser Klasse gehören verschiedene Arten von Chemikalien, wie z. B. Topoisomerase-Inhibitoren, DNA-Interkalatoren, Alkylierungsmittel und Auslöser von oxidativem Stress. Alle diese Verbindungen unterscheiden sich zwar in ihrer primären Wirkungsweise, haben aber das gemeinsame Ziel, die DNA-Schäden zu verstärken. So stabilisieren beispielsweise Topoisomerase-Inhibitoren wie Etoposid und Camptothecin die DNA-Topoisomerase-Komplexe, was zu DNA-Brüchen führt, während DNA-Interkalatoren wie Doxorubicin und Ellipticin sich zwischen DNA-Basen einfügen und die normale DNA-Struktur und -Funktion stören, was zu einer erhöhten DNA-Schädigung führt. Dieses erhöhte Maß an DNA-Schäden, das durch diese Verbindungen hervorgerufen wird, kann die Reparaturfähigkeit von NTH1 herausfordern, insbesondere in Szenarien, in denen die Schäden umfangreich oder komplex sind.

Zu den NTH1-Inhibitoren gehören auch Verbindungen, die oxidativen Stress auslösen, wie Wasserstoffperoxid und Menadion. Diese Chemikalien tragen zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bei, was zu oxidativen DNA-Schäden führt, die ein Substrat für NTH1 sind. Die übermäßige Bildung oxidativer Läsionen wie 8-Oxoguanin kann möglicherweise die Reparaturkapazität von NTH1 übersteigen. Außerdem führen Alkylierungsmittel wie Methylmethansulfonat und Chlorambucil Alkylgruppen in DNA-Basen ein, was zur Bildung von DNA-Addukten und Querverbindungen führt. Diese Läsionen sind Substrate für DNA-Reparaturenzyme, einschließlich NTH1. Die überwältigenden DNA-Schäden, die durch diese Wirkstoffe verursacht werden, könnten jedoch die enzymatische Reparaturfähigkeit übersteigen und damit indirekt die Funktion von NTH1 hemmen. Insgesamt zielt die Wirkung dieser Inhibitoren darauf ab, ein Umfeld mit erhöhter DNA-Schädigung zu schaffen, entweder durch direkte Wechselwirkungen mit der DNA oder durch das Herbeiführen zellulärer Bedingungen, wie oxidativer Stress, die DNA-Schäden begünstigen. Durch die Beeinflussung der zellulären DNA-Schadenslandschaft wirkt sich diese Klasse von Verbindungen indirekt auf die Funktionsfähigkeit von NTH1 aus, was das komplizierte Zusammenspiel zwischen DNA-Schäden und Reparaturmechanismen in der zellulären Homöostase verdeutlicht.