HRI Aktivatoren

Gängige HRI Activators sind unter underem Salubrinal CAS 405060-95-9, Guanabenz acetate CAS 23256-50-0, Hematin CAS 15489-90-4, Protoporphyrin-9 CAS 553-12-8 und Cobalt(II) chloride CAS 7646-79-9.

Das Konzept der HRI-Aktivatoren bezieht sich auf Verbindungen, die indirekt die Aktivität des hämoregulierten Inhibitors (HRI) beeinflussen, einer Kinase, die an der stressinduzierten Regulierung der Proteinsynthese beteiligt ist. Die Aktivierung von HRI erfolgt in der Regel als Reaktion auf Häm-Entzug oder zellulären Stress, was zur Phosphorylierung von eIF2α und zur anschließenden Herunterregulierung der Proteinsynthese führt. Direkte chemische Aktivatoren des HRI sind in der Regel nicht bekannt, aber verschiedene Verbindungen können zelluläre Stresswege und den Häm-Stoffwechsel modulieren und dadurch die HRI-Aktivität beeinflussen. Verbindungen wie Salubrinal und Guanabenz, die die Dephosphorylierung von eIF2α hemmen, können die funktionellen Ergebnisse der HRI-Aktivierung durch Aufrechterhaltung des phosphorylierten Zustands von eIF2α verbessern. Dieser Ansatz unterstützt indirekt die Rolle von HRI bei Stressreaktionen.

Hämatin und Protoporphyrin IX sind mit der Biosynthese und dem Stoffwechsel von Häm verbunden. Da HRI häm-reguliert ist, kann die Modulation des Häm-Spiegels indirekt die HRI-Aktivität beeinflussen. Kobalt(II)-chlorid und Natriumarsenit, die hypoxieähnliche Reaktionen bzw. oxidativen Stress auslösen, können zelluläre Stresswege aktivieren, bei denen HRI eine entscheidende Rolle spielt. Thapsigargin, Tunicamycin und Brefeldin A induzieren bekanntermaßen ER-Stress, ein Zustand, der zur Aktivierung von HRI als Teil der integrierten Stressantwort führen kann. ISRIB und GSK2606414 werden aufgrund ihrer Rolle bei der Modulation der integrierten Stressreaktion und der eIF2α-Phosphorylierung einbezogen, was indirekte Möglichkeiten zur Beeinflussung der Aktivität des HRI bietet. Curcumin, ein natürlicher Wirkstoff mit antioxidativen Eigenschaften, ist dafür bekannt, verschiedene Signalwege zu modulieren, darunter auch solche, die mit der Stressreaktion zusammenhängen, und könnte daher eine indirekte Wirkung auf die HRI-Aktivität haben.