HDA2 Inhibitoren

Gängige HDA2 Inhibitors sind unter underem Trichostatin A CAS 58880-19-6, Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9, Sodium Butyrate CAS 156-54-7, Mocetinostat CAS 726169-73-9 und Apicidin CAS 183506-66-3.

Die Chemikalien, die HDA2 hemmen sollen, greifen hauptsächlich in die katalytische Domäne ein, die für seine Deacetylase-Aktivität verantwortlich ist. Trichostatin A und Vorinostat zum Beispiel sind beides HDAC-Inhibitoren, die auf HDACs der Klassen I und II wirken und die Fähigkeit von HDA2, Acetylgruppen von Histon- und Nicht-Histon-Proteinen zu entfernen, effektiv blockieren. Diese Unterbrechung führt zu einem Anstieg der acetylierten Histone und beeinträchtigt damit die regulatorische Rolle von HDA2 bei der Genexpression. Natriumbutyrat, eine kurzkettige Fettsäure, blockiert ebenfalls die Deacetylierungsaktivität von HDACs der Klassen I und II, einschließlich HDA2, was zu einem Rückgang des durch dieses Protein vermittelten Gen-Silencing führt. In ähnlicher Weise sind Mocetinostat und Apicidin isotypenselektive bzw. Klasse-I-HDAC-Inhibitoren, die die enzymatische Domäne von HDA2 behindern, was zu einer veränderten epigenetischen Regulierung führt.

Panobinostat und Belinostat hingegen sind Pan-HDAC-Inhibitoren, die die enzymatischen Aktivitäten mehrerer HDACs, darunter auch HDA2, auf breiter Front stören. Ihre Hemmung erhöht die Acetylierung von Histonen, was wiederum die Genexpressionsprofile verändert. Ein Merkmal von Entinostat und Romidepsin ist ihre Spezifität für HDACs der Klasse I. Beide greifen direkt in die Deacetylierungsfunktion von HDA2 ein, was zu einer erhöhten Acetylierung und folglich zu einer Störung der Genregulation führt. HDAC-Inhibitoren der zweiten Generation wie JNJ-26481585 sind so konzipiert, dass sie auf mehrere HDACs abzielen und gleichzeitig eine höhere Wirksamkeit aufweisen. Im Fall von HDA2 führt dies zu einer veränderten Genunterdrückung, die typischerweise durch dieses Protein vermittelt wird. Tubastatin A wirkt zwar weniger stark auf HDA2, kann es aber dennoch durch Kreuzreaktionen beeinflussen und seine Rolle bei der Genregulierung durch Erhöhung der Acetylierungswerte stören.