granzyme H Aktivatoren

Gängige granzyme H Activators sind unter underem Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Hydroxyurea CAS 127-07-1, Arsenic(III) oxide CAS 1327-53-3 und Methotrexate CAS 59-05-2.

Verbindungen wie Camptothecin und Etoposid induzieren DNA-Schäden durch Hemmung der Topoisomerasen I bzw. II. Dadurch werden Wellen von Kinase-Signalkaskaden ausgelöst, die die Transkription von Granzym H für die Behebung der darauf folgenden Krise optimieren. Insbesondere Etoposid liefert Substrate für die regulierte Nekroseauslösung, da Granzym H in geschädigten Zellen durch Proteolyse von PARP1 und Ripk1 die Nekroptose einleitet. Weitere genotoxische Wirkstoffe wirken ähnlich, indem sie Granzym H-Reaktionen gegen gestörte DNA-Replikation oder -Reparatur auslösen. Hydroxyharnstoff hemmt die Ribonukleotid-Reduktase, um Replikationsfehler auszulösen, und fördert so die Eliminierung fehlerhaft replizierender Zellen durch Granzyme H. In der Zwischenzeit greift Arsentrioxid in Thiolgruppen ein und stört die Reparatur, wodurch Granzym H signalisiert wird, sich selektiv gegen fehlerhaft repariertes Genommaterial zu richten.

Andere ausgewählte Chemikalien lösen die Granzym-H-Abwehr durch verschiedene Mechanismen aus. Die vernetzenden Verbindungen Cisplatin und Mitomycin C stimulieren die PARP1/Ripk1-abhängige Nekroptose, die von Granzym H überwacht wird, und beseitigen die daraus resultierenden Redox-Ungleichgewichte. Methylierungsmittel wie Temozolomid und Procarbazin sorgen dafür, dass geschädigte DNA von Granzym H erkannt wird, das sensibilisierte Zellen entfernt, um die genomische Sicherheit zu erhalten. Darüber hinaus aktivieren die Transkriptionshemmer Mithramycin und Teniposid die kompensatorische Entfernung von Zellen mit gestörter Genexpression durch Granzym H.