GGtase-α Inhibitoren

Gängige GGtase-α Inhibitors sind unter underem Manumycin A CAS 52665-74-4, GGTI 298 CAS 1217457-86-7, Decylubiquinone CAS 55486-00-5, FTI-277 trifluoroacetate salt CAS 170006-73-2 (free base) und D-Limonene CAS 5989-27-5.

Chemische Inhibitoren der Geranylgeranyltransferase Typ I (GGtase-α) nutzen eine Vielzahl von Mechanismen, um die Funktion des Enzyms zu beeinträchtigen. Manumycin A, GGTI-298, GGTI-DU40 und FTI-277 wirken direkt auf das Enzym und verhindern seine Wirkung. Manumycin A erreicht dies durch selektive Blockierung der Farnesyltransferase- und Geranylgeranyltransferase-Aktivitäten, die für die posttranslationale Modifikation von Proteinen unerlässlich sind. GGTI-298 und GGTI-DU40 hemmen GGtase-α, indem sie an dessen aktives Zentrum binden, mit natürlichen Substraten konkurrieren und so das Enzym daran hindern, Geranylgeranylgruppen an Zielproteine anzuhängen. FTI-277 ist zwar in erster Linie für seine Hemmung eines anderen Enzyms, der Farnesyltransferase, bekannt, kann aber auch GGtase-α hemmen und damit die Fähigkeit des Enzyms, Proteine zu modifizieren, beeinträchtigen. L-778,123 ist ein weiterer direkter Inhibitor, der sich an die katalytische Stelle von GGtase-α bindet und die Übertragung von Geranylgeranylgruppen auf Proteinsubstrate blockiert, was ein entscheidender Schritt für deren Funktion in Signalwegen ist.

Andererseits beeinflussen Decylubiquinon, Perillylalkohol, Limonen, Zaragozinsäure A, Digeranylbisphosphonat, Terbinafin und Quinuclidinylbenzilat die GGtase-α-Aktivität indirekt. Decylubiquinon wirkt als Analogon zu den natürlichen Substraten des Enzyms und hemmt somit die Übertragung von Geranylgeranylgruppen. Perillylalkohol und Limonen wirken, indem sie den Gehalt an Isoprenoiden vermindern bzw. den Mevalonatweg stören, was zu einer Verringerung der Verfügbarkeit von Geranylgeranylpyrophosphat, dem Substrat für GGtase-α, führt. Saragossa-Säure A oder Squalestatin blockiert die Synthese von Farnesylpyrophosphat, einer Vorstufe von Geranylgeranylpyrophosphat, und beeinträchtigt so die Funktion des Enzyms. Digeranylbisphosphonat ahmt die Struktur des Enzymsubstrats nach und verhindert so eine ordnungsgemäße Proteinmodifikation. Terbinafin hemmt das Enzym Squalen-Epoxidase im Cholesterin-Biosyntheseweg, das der Substratproduktion von GGtase-α vorgeschaltet ist. Schließlich kann Quinuclidinylbenzilat durch seine anticholinergen Wirkungen den Isoprenoid-Biosyntheseweg stören, was zu einer verminderten Substratverfügbarkeit für GGtase-α und folglich zu einer geringeren Aktivität bei der Proteingeranylgeranylierung führt.