DnaJC17 Inhibitoren

Gängige DnaJC17 Inhibitors sind unter underem Quercetin CAS 117-39-5, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Cyclosporin A CAS 59865-13-3, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und Geldanamycin CAS 30562-34-6.

Chemische Inhibitoren, die als DnaJC17-Inhibitoren klassifiziert werden, umfassen eine Reihe von Verbindungen, die mit zellulären Prozessen und Wegen interagieren, die indirekt mit der Funktion des DnaJC17-Proteins verbunden sind. DnaJC17 spielt als Teil der Hitzeschockproteinfamilie, insbesondere Hsp40, eine entscheidende Rolle bei der Proteinfaltung und der Aufrechterhaltung der Proteostase. Inhibitoren dieser Kategorie wirken nicht direkt antagonistisch auf DnaJC17, sondern üben ihren Einfluss durch Modulation von Proteostase-Netzwerken und Chaperon-Aktivität aus. So können beispielsweise Verbindungen, die Hsp90 hemmen, zu einem Kaskadeneffekt führen, bei dem die damit verbundenen Co-Chaperon-Aktivitäten, einschließlich der von DnaJC17 vermittelten, verändert werden. Hsp90-Inhibitoren wie 17-AAG binden an die ATPase-Domäne von Hsp90, was zu einer Destabilisierung seiner Client-Protein-Komplexe führt. Dies wiederum kann den Funktionszyklus von Co-Chaperonen wie DnaJC17 beeinträchtigen, die für die ordnungsgemäße Faltung und Funktion naszierender Polypeptide von zentraler Bedeutung sind.

Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von Proteostasestörern wie Tunicamycin oder MG132, die in die Glykosylierung bzw. den Abbau von Proteinen eingreifen. Tunicamycin behindert die N-gebundene Glykosylierung, eine entscheidende Modifikation für die ordnungsgemäße Faltung und Stabilität von Proteinen, und beeinträchtigt damit das gesamte Proteostasennetzwerk, in dem DnaJC17 arbeitet. Andererseits blockiert MG132 den proteasomalen Abbauweg, was zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine führt, wodurch die Anforderungen an die Proteinfaltungsmaschinerie, einschließlich DnaJC17, steigen und ihre Kapazität sättigen könnten. Darüber hinaus stören zelluläre Stressfaktoren wie Concanamycin A und Chloroquin die zelluläre Homöostase, indem sie den pH-Wert der Organellen verändern oder die lysosomale Funktion beeinträchtigen, was zu einem Zustand führen kann, in dem die Umgebung für die Proteinfaltung beeinträchtigt ist und Chaperone wie DnaJC17 eine erhöhte Arbeitslast haben.