Chk1 Aktivatoren

Gängige Chk1 Activators sind unter underem Cisplatin CAS 15663-27-1, Hydroxyurea CAS 127-07-1, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptothecin CAS 7689-03-4 und Oxaliplatin CAS 61825-94-3.

Die Checkpoint-Kinase 1 (Chk1) spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden und Replikationsstress und fungiert als wichtiger Vermittler von Zellzyklus-Checkpoints und DNA-Reparaturmechanismen. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die Integrität des Genoms zu gewährleisten, indem sie als Reaktion auf DNA-Schäden oder unvollständige Replikation die Fortschreitung des Zellzyklus stoppt und so die Übertragung genetischer Anomalien auf Tochterzellen verhindert. Chk1 ist vor allem in den S- und G2-Phasen des Zellzyklus aktiv, wo es ein Netz von nachgeschalteten Zielstrukturen phosphoryliert und reguliert, die an der Verlangsamung des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose beteiligt sind.

Die Aktivierung von Chk1 erfolgt in der Regel als Reaktion auf verschiedene Formen von genotoxischem Stress, wie z. B. durch ionisierende Strahlung oder UV-Licht verursachte DNA-Schäden. Bei Erkennung einer DNA-Schädigung werden vorgelagerte Signalwege aktiviert, darunter die Kinasen ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) und ATR (Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related). Diese Kinasen phosphorylieren und aktivieren Chk1, indem sie dessen Autophosphorylierung an Serin 296 und die anschließende Phosphorylierung an Serin 317 und Serin 345 induzieren. Aktiviertes Chk1 phosphoryliert dann nachgeschaltete Effektoren wie die Cdc25-Phosphatasen, was zu ihrer Sequestrierung im Zytoplasma führt und ihre Funktion bei der Aktivierung cyclinabhängiger Kinasen (Cdks) verhindert. Infolgedessen wird das Fortschreiten des Zellzyklus gestoppt, so dass Zeit für DNA-Reparaturprozesse zur Verfügung steht, bevor die Zellteilung fortgesetzt wird. Darüber hinaus kann aktiviertes Chk1 auch die DNA-Reparatur durch direkte Phosphorylierung von Proteinen fördern, die an der homologen Rekombination und den Nukleotid-Exzisionsreparaturwegen beteiligt sind, und so weiter zur Stabilität des Genoms beitragen.