ASB-1 Inhibitoren

Gängige ASB-1 Inhibitors sind unter underem Eeyarestatin I CAS 412960-54-4, Leupeptin hemisulfate CAS 55123-66-5, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Lactacystin CAS 133343-34-7 und PR 619 CAS 2645-32-1.

ASB-1-Inhibitoren wirken durch Beeinflussung des Ubiquitin-Proteasom-Systems und der damit verbundenen Proteinabbauwege. Dies liegt daran, dass ASB-1 eine E3-Ubiquitin-Ligase ist, deren Hauptfunktion darin besteht, Proteine für den Abbau durch das Proteasom zu markieren. Bortezomib, MG-132, Epoxomicin und Lactacystin sind allesamt Proteasominhibitoren. Sie hemmen das Proteasom und verhindern den Abbau von Proteinen, die durch Ubiquitinierung markiert wurden, wodurch die Rolle von ASB-1 beim Proteinumsatz gestört wird. Eeyarestatin I hemmt den mit dem endoplasmatischen Retikulum assoziierten Abbauweg (ERAD), einen weiteren Weg des Proteinabbaus. Durch die Hemmung von ERAD kann Eeyarestatin I das Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau stören, was sich auf die Funktion von ASB-1 auswirken kann. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist ein Schlüsselweg, an dem ASB-1 beteiligt ist, und die Inhibitoren dieses Systems können die Funktion des ASB-1-Proteins wirksam behindern. Beispielsweise hemmen die Ubistatine A und B die Bindung ubiquitinierter Proteine an das Proteasom, was wiederum den Proteinabbau stört und die Funktion von E3-Ubiquitin-Ligasen wie ASB-1 hemmt. Dieser Mechanismus gilt auch für PR-619, einen Breitspektrum-Dubiquitinase-Inhibitor, der das Gleichgewicht zwischen Ubiquitinierung und Deubiquitinierung stört, also Schlüsselprozesse für die Funktion von ASB-1.

Die Funktion von ASB-1 kann auch durch Chemikalien beeinflusst werden, die sich auf verwandte Stoffwechselwege oder Prozesse auswirken. So beeinflusst beispielsweise PYR-41, ein irreversibler Inhibitor des Ubiquitin-aktivierenden Enzyms E1, den ersten Schritt des Ubiquitinierungsprozesses, und seine Hemmung kann die Funktion von E3-Ubiquitin-Ligasen wie ASB-1 beeinträchtigen. In ähnlicher Weise könnte MLN4924, ein Inhibitor des NEDD8-aktivierenden Enzyms, die Funktion von ASB-1 beeinträchtigen, da NEDD8 Cullin-Proteine modifiziert, die Teil der Cullin-RING E3-Ubiquitin-Ligasen sind, zu denen ASB-1 gehört. Chloroquin kann durch die Störung der lysosomalen Funktion den Abbau der durch ASB-1 markierten Proteine beeinträchtigen. Auranofin, ein Thioredoxin-Reduktase-Inhibitor, kann zu oxidativem Stress führen, der die Funktion vieler Proteine, einschließlich ASB-1, beeinträchtigt.