ASB-1 Aktivatoren

Gängige ASB-1 Activators sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Ubiquitin E1 Inhibitor, PYR-41 CAS 418805-02-4, JNK Inhibitor XVI CAS 1410880-22-6 und Wnt-C59 CAS 1243243-89-1.

ASB-1-Aktivatoren wirken durch die Modulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS), eines wichtigen Weges, der den Proteinumsatz in den Zellen steuert. Wirkstoffe wie MG132, Lactacystin und Bortezomib wirken als Proteasominhibitoren, was zu einer Anhäufung ubiquitinierter Proteine führt. Diese Anhäufung kann die funktionelle Aktivität von ASB-1 verstärken, da die E3-Ligase-Aktivität des Proteins umso wichtiger wird, je mehr Substrate zu verarbeiten sind. Das vermehrte Vorhandensein dieser ubiquitinierten Proteine kann indirekt signalisieren, dass eine größere Aktivität von ASB-1 erforderlich ist, um die zelluläre Proteostase aufrechtzuerhalten. In diesem Zusammenhang ist die Rolle von ASB-1 für den gezielten Abbau von Proteinen von wesentlicher Bedeutung, und das Vorhandensein dieser Inhibitoren erfordert eine funktionelle Vergrößerung von ASB-1, um die erhöhte Belastung durch die zum Abbau bestimmten Proteine zu bewältigen.

In ähnlicher Weise sind Verbindungen wie PYR-41, IU1, P22077 und MLN4924 Inhibitoren, die sich auf verschiedene Enzyme auswirken, die am UPS-Weg beteiligt sind, wie z. B. Ubiquitin-aktivierende Enzyme (E1) und deubiquitinierende Enzyme (DUBs). Indem sie diese Enzyme hemmen, bewirken sie einen Anstieg der ubiquitinierten Proteine, was, wie bei Proteasom-Inhibitoren, die Notwendigkeit einer erhöhten ASB-1-Aktivität signalisieren könnte. So hemmt IU1 beispielsweise USP14, das andernfalls Ubiquitin von Proteinen entfernen würde, wodurch die Ubiquitin-konjugierten Proteine stabilisiert werden und indirekt eine erhöhte Aktivität von Ubiquitin-Ligasen wie ASB-1 erforderlich wird. Das komplizierte Gleichgewicht von Ubiquitinierung und Deubiquitinierung wird durch ein Netzwerk von Enzymen aufrechterhalten, und die durch diese Inhibitoren verursachte Störung kann zu einem zellulären Zustand führen, in dem die Funktion von ASB-1 indirekt verstärkt wird, um die Homöostase wiederherzustellen. Die Hemmung des NEDD8-aktivierenden Enzyms durch MLN4924 ist besonders bedeutsam, da es den Neddylierungsstatus der Cullin-RING-Ligasen verändert, was indirekt die Ubiquitinierungslandschaft beeinflusst und die funktionelle Aktivität von ASB-1 verstärkt.