2310007A19Rik Aktivatoren

Gängige 2310007A19Rik Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, IBMX CAS 28822-58-4, Sp-cAMPS CAS 93602-66-5, PGE2 CAS 363-24-6 und Rolipram CAS 61413-54-5.

Chemische Aktivatoren der regulatorischen Untereinheit der Typ-II-PKA-R-Untereinheit (RIIa), die die Domäne 1 enthält, können die Aktivität dieses Proteins über verschiedene biochemische Wege modulieren, in erster Linie über die Beeinflussung des intrazellulären Gehalts an zyklischem AMP (cAMP) und der Aktivität der Proteinkinase A (PKA). Forskolin stimuliert direkt die Adenylylzyklase, die die Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert und so die intrazelluläre Konzentration dieses sekundären Botenstoffs erhöht. Die erhöhte cAMP-Konzentration aktiviert die PKA, die ihrerseits die regulatorische Untereinheit der R-Untereinheit der PKA vom Typ II (RIIa), die die Domäne 1 enthält, phosphoryliert, was zu deren Aktivierung führt. In ähnlicher Weise wirken Epinephrin und Isoproterenol, beides β-adrenerge Agonisten, auf ihre jeweiligen Rezeptoren ein, um die Aktivität der Adenylylzyklase zu steigern, wodurch ebenfalls der cAMP-Spiegel erhöht und anschließend PKA aktiviert wird. Auf die gleiche Weise wirkt PGE2 über seine G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, um den cAMP-Spiegel zu erhöhen, was zur Aktivierung von PKA und zur anschließenden Phosphorylierung dieser regulatorischen Untereinheit beiträgt.

Weitere Wirkstoffe wie IBMX, Rolipram, Cilostamid und Anagrelid halten den cAMP-Spiegel hoch, indem sie spezifische Phosphodiesterasen (PDEs) hemmen, die für den cAMP-Abbau verantwortlich sind. IBMX ist ein nicht-selektiver PDE-Hemmer, während Rolipram selektiv die PDE4 hemmt, Cilostamid die PDE3 und Anagrelid auch die PDE3. Die Hemmung dieser PDEs verhindert den Abbau von cAMP, was zu einer anhaltenden Aktivierung von PKA führt. Einmal aktiviert, phosphoryliert PKA die regulatorische Untereinheit der R-Untereinheit (RIIa) der Typ-II-PKA, die die Domäne 1 enthält. Synthetische cAMP-Analoga wie Sp-cAMPS und 8-CPT-cAMP imitieren cAMP und aktivieren PKA direkt, wobei die durch Zelloberflächenrezeptoren vermittelte Aktivierung der Adenylylcyclase umgangen wird. H-89 ist zwar in der Regel ein PKA-Inhibitor, kann aber in bestimmten Konzentrationen paradoxerweise die PKA-Aktivität verstärken, was möglicherweise zur Phosphorylierung und Aktivierung der regulatorischen Untereinheit der R-Untereinheit (RIIa) der Typ-II-PKA-Domäne 1 beiträgt. Glucagon, ein weiteres Hormon in diesem Zusammenhang, bindet an seinen Rezeptor und stimuliert die Adenylylcyclase, wodurch die cAMP-Produktion erhöht und die PKA aktiviert wird, was wiederum zur Phosphorylierung und Aktivierung der regulatorischen Untereinheit beiträgt. Durch diese verschiedenen Mechanismen kann jede dieser Chemikalien die Aktivität der regulatorischen Untereinheit der Typ-II-PKA R-Untereinheit (RIIa), die die Domäne 1 enthält, durch Modulation des cAMP-PKA-Signalweges hochregulieren.