MYLPF Inhibitoren

Gängige MYLPF Inhibitors sind unter underem Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Y-27632, free base CAS 146986-50-7, ML-7 hydrochloride CAS 110448-33-4, ML-9 CAS 105637-50-1 und Chelerythrine CAS 34316-15-9.

Chemische Inhibitoren der Myosin-Leichtkettenphosphatase (MYLPF) können die Aktivität dieses Proteins über verschiedene molekulare Mechanismen wirksam regulieren. Bisindolylmaleimid I und Chelerythrin sind beide potente Inhibitoren der Proteinkinase C (PKC), die für die Phosphorylierung der leichten Myosinketten unerlässlich ist, ein notwendiger Schritt, damit MYLPF seine Wirkung entfalten kann. Durch die Blockierung von PKC führen diese Inhibitoren zu einer Verringerung der Phosphorylierung und der daraus folgenden Aktivierung von Myosin, wodurch die Fähigkeit von MYLPF, auf diese Proteine einzuwirken, verringert wird. In ähnlicher Weise trägt Gö 6976 durch die selektive Hemmung spezifischer Isoformen von PKC ebenfalls zu einem Rückgang der Phosphorylierung der leichten Myosinkette bei, was zu einer verringerten Aktivität von MYLPF führt. Darüber hinaus stört Calyculin A die Funktion von MYLPF auf einem anderen Weg: Es hemmt die Proteinphosphatasen PP1 und PP2A, die für die Dephosphorylierung der leichten Myosinketten verantwortlich sind, und verhindert dadurch, dass MYLPF diese molekularen Ziele aktiviert.

Eine weitere Modulation der MYLPF-Aktivität wird durch die Hemmung von Kinasen erreicht, die den Phosphorylierungszustand von Proteinen regulieren, die mit MYLPF interagieren. Y-27632 und HA-1077 (Fasudil) wirken beide auf die Rho-assoziierte Proteinkinase (ROCK), die die Myosin-Leichtkettenphosphatase phosphoryliert und aktiviert, was zu einer erhöhten Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten führt. Durch die Hemmung von ROCK reduzieren diese Substanzen indirekt die Aktivität von MYLPF. H-1152 ist ein stärkerer Hemmstoff in dieser Kategorie, der auf demselben Weg zur Verringerung der MYLPF-Aktivität wirkt. ML-7 und ML-9 hingegen hemmen die Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK), die die Myosin-Leichtketten direkt phosphoryliert, und ihre Hemmung führt zu einer verringerten Phosphorylierung durch MLCK und damit zu einer verringerten MYLPF-Aktivität. KT-5823 hemmt die Funktion der Proteinkinase G (PKG), die ebenfalls eine Rolle bei der Phosphorylierung der myosinbindenden Untereinheit von MYLPF spielt, was zu einem Rückgang der Aktivität von MYLPF führt. Schließlich zielen W-7 und KN-93 auf den Kalzium-Calmodulin-Stoffwechselweg ab, wobei W-7 als Calmodulin-Antagonist wirkt und KN-93 spezifisch die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) hemmt, was zu einer verringerten Phosphorylierung der leichten Myosinketten führt, was wiederum die Aktivität von MYLPF verringert.