MFSD8 Inibidores

Os inibidores comuns do MFSD8 incluem, entre outros, o cloreto de amónio CAS 12125-02-9, a bafilomicina A1 CAS 88899-55-2, a concanamicina A CAS 80890-47-7, o hemissulfato de leupeptina CAS 55123-66-5 e o E-64 CAS 66701-25-5.

Os inibidores da MFSD8 englobam uma variedade de compostos químicos que visam a atividade funcional da proteína MFSD8, alterando o ambiente lisossomal, que é crítico para o seu funcionamento. A cloroquina e a mefloquina, enquanto agentes lisossomotrópicos, acumulam-se em vesículas ácidas como os lisossomas, aumentando o pH e perturbando assim os processos de degradação em que a MFSD8 está envolvida. Da mesma forma, o cloreto de amónio, como base fraca, contribui para aumentar o pH lisossómico, prejudicando a capacidade de degradação da proteína. Os compostos que inibem a bomba de protões V-ATPase, como a bafilomicina A1 e a concanamicina A, impedem a acidificação dos lisossomas, inibindo assim indiretamente a MFSD8 ao privá-la do ambiente ácido necessário para a sua função. Além disso, os inibidores de proteases como a leupeptina e a E-64 alteram o ambiente proteolítico no lisossoma, o que pode levar indiretamente à inibição da MFSD8, enquanto a pepstatina A inibe especificamente as aspartil proteases, impedindo o processamento de proteínas no mesmo compartimento.

A inibição funcional da MFSD8 também pode ser conseguida através da modulação de processos celulares que afectam a integridade e a função lisossomal. Por exemplo, o Z-VAD-FMK, um inibidor da caspase de largo espetro, previne a morte celular apoptótica, o que pode preservar indiretamente a estrutura lisossomal e, consequentemente, inibir a atividade da MFSD8. De forma semelhante, o Lys05, um derivado potente da cloroquina, aumenta efetivamente o pH lisossómico, inibindo ainda mais a atividade funcional da MFSD8 ao perturbar o processo crucial de acidificação. A U18666A, conhecida pelo seu papel na perturbação do transporte de colesterol, também perturba a função lisossomal, levando a uma inibição indireta da MFSD8. Por último, embora o NBQX actue principalmente como antagonista dos receptores AMPA nos neurónios, a sua influência na excitabilidade e sobrevivência neuronais pode potencialmente afetar a renovação das proteínas lisossomais, incluindo a do MFSD8, apesar de a sua função primária não estar relacionada com a atividade lisossomal. Coletivamente, estes inibidores têm como alvo e perturbam o ambiente lisossomal e os processos essenciais para o funcionamento adequado do MFSD8, levando à sua inibição funcional. Cada composto, embora diverso na sua ação primária, converge para um resultado comum: a diminuição da atividade do MFSD8 através de mecanismos indirectos que comprometem a integridade e a função dos lisossomas onde o MFSD8 exerce o seu papel.