Keratin 74 Inibitori

I comuni inibitori della cheratina 74 includono, a titolo esemplificativo, il metotrexato CAS 59-05-2, l'1-β-D-arabinofuranosilcitosina CAS 147-94-4, l'idrossiurea CAS 127-07-1, l'afidicolina CAS 38966-21-1 e la camptothecina CAS 7689-03-4.

Gli inibitori chimici della cheratina 74 possono interromperne la produzione colpendo varie fasi del ciclo cellulare e meccanismi cellulari essenziali per la replicazione del DNA, la trascrizione e la divisione cellulare. Il metotrexato, ad esempio, agisce inibendo l'enzima diidrofolato reduttasi, fondamentale per la sintesi della timidina e quindi per la replicazione del DNA. Questa azione può portare a una ridotta capacità di divisione cellulare nelle cellule del follicolo pilifero responsabili della produzione della cheratina 74. Analogamente, l'idrossiurea ostacola l'azione della ribonucleotide reduttasi, diminuendo il pool di desossiribonucleotidi necessari per la sintesi del DNA e quindi può ridurre la proliferazione di queste cellule specifiche. La citarabina si incorpora nel DNA, determinando una terminazione prematura della catena durante la sintesi del DNA, che può diminuire direttamente l'incorporazione della cheratina 74 in quanto il ciclo cellulare viene arrestato. L'afidicolina, inibendo selettivamente le DNA polimerasi alfa e delta, può determinare un arresto della fase S, inibendo così la sintesi della cheratina 74 e influenzando la capacità proliferativa delle cellule.

Oltre agli inibitori che mirano alla sintesi del DNA, altre sostanze chimiche interferiscono con i componenti strutturali necessari alla divisione cellulare. Il paclitaxel e la vinblastina disturbano la dinamica dei microtubuli, una parte essenziale del citoscheletro cellulare necessaria per la mitosi. Il paclitaxel stabilizza i microtubuli, impedendone lo smontaggio e portando all'arresto del ciclo cellulare, mentre la vinblastina impedisce la formazione dei microtubuli. Entrambe le azioni possono determinare una diminuzione della proliferazione cellulare e, di conseguenza, una riduzione della produzione di cheratina 74. Anche la podofillotossina e la colchicina hanno come bersaglio la tubulina e inibiscono la polimerizzazione dei microtubuli, con esiti simili in termini di arresto del ciclo cellulare e possono portare a una riduzione della sintesi della cheratina 74. Inoltre, sostanze chimiche come la camptoteina, l'etoposide e la bleomicina introducono rotture o interferiscono con la corretta segregazione del DNA durante la replicazione e la trascrizione. La camptotecina inibisce la topoisomerasi I, l'etoposide inibisce la topoisomerasi II, mentre la bleomicina provoca la rottura dei filamenti di DNA, tutti fattori che possono portare a una diminuzione della proliferazione cellulare e della conseguente produzione di cheratina 74. Infine, il bortezomib interrompe la degradazione delle proteine regolatrici inibendo il proteasoma, con conseguente arresto del ciclo cellulare e può limitare la sopravvivenza delle cellule che producono la cheratina 74, contribuendo ulteriormente alla diminuzione della sua produzione.