Inhibiteurs GGTase-Iα

Les inhibiteurs courants de la GGTase-Iα comprennent, entre autres, le GGTI 298 CAS 1217457-86-7, le GGTI-2133 CAS 1217480-14-2, la décylubiquinone CAS 55486-00-5, la manumycine A CAS 52665-74-4 et la quercétine CAS 117-39-5.

Les inhibiteurs chimiques de la GGTase-Iα agissent principalement en perturbant la capacité de l'enzyme à faciliter la fixation des groupes géranylgéranyl sur les protéines de son substrat. GGTI-298, GGTI-DU40, GGTI-2133 et GGTI-2418 illustrent cette approche en se liant au site catalytique de la GGTase-Iα, empêchant l'enzyme de catalyser le transfert de ces groupes lipidiques. Plus précisément, le GGTI-298 inhibe sélectivement l'action de l'enzyme, tandis que le GGTI-DU40 agit en bloquant le site actif. GGTI-2133 et GGTI-2418 fonctionnent comme des inhibiteurs compétitifs, empêchant l'enzyme d'interagir avec ses substrats protéiques. Ce blocage est critique car le processus de géranylgéranylation est essentiel pour la localisation et la fonction correctes de diverses protéines dans la cellule.

D'autres substances chimiques interfèrent indirectement avec la GGTase-Iα en ciblant les voies et les processus qui fournissent les substrats ou les conditions nécessaires à l'activité de l'enzyme. Par exemple, la décylubiquinone perturbe la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, ce qui peut entraîner une réduction des niveaux d'ATP, affectant le fonctionnement de la GGTase-Iα dépendant de l'ATP. L'alcool périllylique intervient dans la voie du mévalonate, réduisant potentiellement la disponibilité du pyrophosphate de géranylgéranyl pour l'enzyme. De même, la lovastatine et l'acide zaragozique A inhibent les premières étapes de la même voie, entraînant une diminution du substrat nécessaire à l'activité de la GGTase-Iα. La manumycine A et le L-778123, tout en ciblant également la farnésyltransférase, bloquent également la formation du complexe enzyme-substrat dans la GGTase-Iα. La quercétine module les voies des protéines kinases, ce qui peut modifier l'état de phosphorylation des protéines liées à la GGTase-Iα et avoir un impact sur sa fonction. Enfin, le tipifarnib entre en compétition avec les sites de liaison de la GGTase-Iα, entravant le transfert du groupe géranylgéranyl de l'enzyme vers les substrats protéiques.