GalNAc-T7 Inibidores

Os inibidores comuns da GalNAc-T7 incluem, entre outros, o benzil-2-acetamido-2-desoxi-α-D-galactopiranosídeo CAS 3554-93-6, o sal sódico do 5'-difosfato de uridina CAS 21931-53-3, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a monensina A CAS 17090-79-8 e a wortmannina CAS 19545-26-7.

Os inibidores da GalNAc-T7 funcionam através de uma variedade de mecanismos bioquímicos e celulares para modular a atividade ou a expressão da proteína. O benzil-α-GalNAc funciona como inibidor competitivo, imitando o substrato sobre o qual a GalNAc-T7 actua, bloqueando assim a sua função de glicosiltransferase. Do mesmo modo, o GalNAc 2-fluoro-peracetilado funciona como um mímico do estado de transição, suprimindo a função catalítica da GalNAc-T7. Entre esses mímicos de substrato, juntamente com o UDP, que esgota o substrato endógeno UDP-GalNAc, são inibidores directos da atividade glicosiltransferase da GalNAc-T7. Além disso, alguns inibidores funcionam através de vias secundárias para influenciar a GalNAc-T7. Por exemplo, o PD-0325901 inibe a MEK, o que leva à redução da fosforilação da GalNAc-T7 - uma modificação pós-traducional essencial para a sua função catalítica. O ácido ocadaico e a Wortmannin também alteram o estado de fosforilação da proteína, embora através de cinases diferentes, ilustrando ainda como diferentes vias bioquímicas se podem cruzar para modular a GalNAc-T7.

Inibidores como a Brefeldina A e a Monensina perturbam o ambiente celular em que a GalNAc-T7 actua. A brefeldina A bloqueia o transporte entre o ER e o Golgi, impedindo a GalNAc-T7 de atingir o seu sítio funcional no complexo de Golgi. A monensina, um ionóforo de sódio, perturba o equilíbrio do pH no Golgi, prejudicando assim as condições enzimáticas óptimas da GalNAc-T7. Por último, o AG-490 inibe a ativação do STAT3 através da inibição do JAK2, suprimindo assim a expressão do gene GalNAc-T7. Estes inibidores exemplificam como uma abordagem multi-alvo pode modular eficazmente a GalNAc-T7.