TMEM220 Ativadores

Os activadores comuns do TMEM220 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o dibutiril-cAMP CAS 16980-89-5, a ionomicina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8 e o LY 294002 CAS 154447-36-6.

A forskolina é um potente ativador conhecido pela sua capacidade de estimular diretamente a adenilato ciclase, levando a um aumento dos níveis intracelulares de cAMP. Este aumento do AMPc resulta na ativação da proteína quinase A (PKA), que é conhecida por fosforilar uma miríade de proteínas dentro da célula. Se o TMEM220 for um substrato para a PKA, o efeito da forskolina aumentaria a sua atividade através da fosforilação. O dibutiril AMPc (db-AMPc) funciona como um análogo do AMPc permeável às células, contornando eficazmente os receptores a montante e activando diretamente a PKA, que pode então modificar a função do TMEM220 se este estiver dentro do âmbito de ação da PKA. A ionomicina e o A23187 são ionóforos de cálcio que aumentam drasticamente a concentração de cálcio intracelular, um segundo mensageiro crucial em numerosas vias de sinalização. Este influxo de cálcio pode ativar cinases dependentes do cálcio, o que, se o TMEM220 estiver entre os seus substratos, pode resultar na sua fosforilação e ativação. A diversidade das respostas celulares ao aumento dos níveis de cálcio sublinha o potencial para efeitos abrangentes na atividade do TMEM220.

Outro ativador, o PMA, tem como alvo a proteína quinase C (PKC), que está envolvida numa variedade de funções celulares. A PKC fosforila numerosas proteínas; assim, se o TMEM220 for um alvo, o PMA poderia modular a sua atividade através da ativação da PKC. Isto representa outra via pela qual a atividade do TMEM220 poderia ser modulada através de eventos de fosforilação. Os compostos LY294002, PD98059, Rapamicina, Y-27632, SB203580, U0126 e SP600125 podem levar indiretamente à ativação do TMEM220. Estes compostos, apesar dos seus papéis inibitórios primários em quinases específicas ou vias de sinalização como PI3K, MEK, mTOR, ROCK, p38 MAPK e JNK, podem causar uma ativação compensatória noutras vias que convergem para o TMEM220. A inibição da PI3K pelo LY294002 pode resultar em respostas compensatórias que activam vias relacionadas que afectam o TMEM220, enquanto a inibição da MEK pelo PD98059 pode ajustar redes de sinalização relacionadas que podem levar à ativação do TMEM220. A supressão da mTOR pela rapamicina pode desencadear uma cascata de respostas em vias relacionadas que podem incluir a ativação do TMEM220.