TMEM18 Inibidores

Os inibidores comuns do TMEM18 incluem, entre outros, o inibidor da lipase, THL CAS 96829-58-2, a sinvastatina CAS 79902-63-9, o ácido betulínico CAS 472-15-1, o GW501516 CAS 317318-70-0 e o AICAR CAS 2627-69-2.

A classe química dos inibidores da TMEM18 refere-se a compostos que modulam a atividade da proteína TMEM18 indiretamente, visando as vias e processos metabólicos em que a TMEM18 está implicada. A TMEM18 está associada à regulação do peso corporal e do metabolismo dos lípidos, pelo que os inibidores desta classe se concentram principalmente na perturbação das vias reguladoras dos lípidos, na homeostase energética e nos mecanismos de sinalização associados.

Estes inibidores actuam alterando o equilíbrio do metabolismo lipídico, que é um aspeto fundamental do meio funcional do TMEM18. O orlistato, a sinvastatina, o ácido betulínico, o GW501516 e outros como o C75, o WY-14643, o fenofibrato e a rosiglitazona actuam modulando as actividades enzimáticas ou as vias mediadas pelos receptores que regulam a síntese, a degradação e o armazenamento dos lípidos. Ao visar estes pontos críticos do metabolismo lipídico, como a síntese de ácidos gordos, a biossíntese do colesterol e a sinalização do recetor PPAR, estes inibidores podem criar um ambiente celular que pode reduzir ou inibir a atividade do TMEM18. Por exemplo, a inibição das lipases pelo Orlistat e o efeito da Sinvastatina na HMG-CoA redutase conduzem a alterações na absorção e síntese de lípidos que podem afetar em cascata as funções reguladoras do TMEM18. Além disso, compostos como o AICAR, a Niclosamida e a Metformina exercem a sua influência perturbando o estado energético da célula. O AICAR e a Metformina activam a AMPK, um regulador central da homeostase energética celular, enquanto a Niclosamida desacopla a fosforilação oxidativa mitocondrial. A ativação da AMPK pode levar a uma variedade de efeitos a jusante que promovem o gasto de energia em detrimento do armazenamento, contrariando as funções do TMEM18 no equilíbrio energético e no armazenamento de gordura. Por outro lado, o papel da colestiramina na ligação dos ácidos biliares pode levar a uma alteração da homeostase do colesterol, o que, por sua vez, pode afetar o TMEM18. O quadro seguinte apresenta uma lista de substâncias químicas que podem inibir indiretamente o TMEM18, influenciando vias ou processos celulares relacionados.