SEL-10 Ativadores

Os activadores comuns do SEL-10 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a epoxomicina CAS 134381-21-8, o inibidor IX da GSK-3 CAS 667463-62-9 e a indirrubina-3'-monoxima CAS 160807-49-8.

Os activadores do SEL-10 englobam um conjunto diversificado de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade da ubiquitina ligase do SEL-10 através de várias vias de sinalização celular e mecanismos moleculares. A forskolina, ao aumentar os níveis intracelulares de AMPc, pode indiretamente aumentar a atividade do SEL-10 através de mecanismos de fosforilação dependentes da PKA, aumentando potencialmente a sua afinidade para proteínas alvo envolvidas na regulação do ciclo celular e na sinalização Wnt. Esta atividade aumentada é essencial para a fidelidade da ubiquitinação de proteínas e subsequentes processos de degradação que o SEL-10 é conhecido por governar. Do mesmo modo, o MG132 e a Epoxomicina actuam como inibidores do proteassoma, conduzindo a uma acumulação de proteínas ubiquitinadas no interior da célula. Esta acumulação pode necessitar indiretamente de um aumento da atividade da ubiquitina ligase do SEL-10, uma vez que a célula se esforça por manter a homeostase proteica. A inibição da GSK-3 por LiCl, BIO, Indirubina-3'-monoxima e SB216763 resulta na estabilização da β-catenina, um substrato do SEL-10, que pode, por sua vez, aumentar a orientação da ubiquitina ligase da β-catenina para a degradação, restaurando assim o equilíbrio celular.

Além disso, a roscovitina e o PD0332991 actuam como inibidores da quinase dependente da ciclina (CDK), interrompendo a progressão do ciclo celular, o que pode exigir indiretamente uma maior produção funcional do SEL-10, uma vez que este tem como alvo proteínas relacionadas com o ciclo celular para ubiquitinação e degradação. O bortezomib, ao impedir a via de degradação proteasomal, poderia igualmente invocar uma resposta compensatória, aumentando a atividade da ubiquitina ligase do SEL-10. O papel do SEL-10 é ainda mais enfatizado na presença de S-Trityl-L-cisteína, que inibe a cinesina mitótica Eg5, levando à paragem do ciclo celular e potencialmente a uma maior dependência do SEL-10 para a degradação das proteínas reguladoras. Por último, a tricostatina A, ao alterar a expressão genética através da inibição da desacetilação das histonas, poderia criar um espetro mais vasto de proteínas que requerem ubiquitinação, reforçando indiretamente o papel do SEL-10 na manutenção do controlo da qualidade das proteínas. Estes activadores químicos, através da sua influência específica em várias vias moleculares e processos celulares, contribuem coletivamente para a regulação positiva da atividade da ubiquitina ligase do SEL-10 sem modificar diretamente a sua expressão ou invocar a sua ativação intrínseca.