PPWD1 Inibidores

Os inibidores comuns da PPWD1 incluem, entre outros, a ciclosporina A CAS 59865-13-3, o FK-506 CAS 104987-11-3, a rapamicina CAS 53123-88-9, a halofuginona CAS 55837-20-2 e a geldanamicina CAS 30562-34-6.

Os inibidores da PPWD1 actuam de várias formas para impedir a atividade funcional da PPWD1, uma proteína envolvida na isomerização de ligações peptídicas em proteínas que contêm prolina e na mediação de interacções proteína-proteína através do seu domínio de repetição WD. Alguns destes inibidores visam diretamente o domínio da peptidil-prolil isomerase da PPWD1, ligando-se ao local ativo e obstruindo a sua atividade enzimática. Esta ação de ligação pode impedir a PPWD1 de catalisar a conversão dos isómeros cis e trans das ligações peptídicas, um passo essencial para a dobragem adequada de muitas proteínas. Outros inibidores funcionam através da ligação a domínios de ciclofilina relacionados, exercendo uma inibição competitiva, que pode reduzir a atividade de isomerase da PPWD1. Esta inibição competitiva pode ser particularmente eficaz devido às semelhanças estruturais que estes compostos partilham com os substratos naturais do domínio da isomerase.

Além disso, vários inibidores actuam perturbando os processos celulares que afectam indiretamente a capacidade funcional da PPWD1. Por exemplo, os compostos que inibem a sinalização mTOR podem levar a perturbações mais amplas nas vias de tradução e dobragem de proteínas, afectando o espetro de proteínas que requerem a PPWD1 para a maturação. Os inibidores do proteassoma causam uma acumulação de proteínas mal dobradas na célula, o que pode sobrecarregar os sistemas de chaperones, incluindo a PPWD1, levando a um comprometimento funcional da sua atividade de isomerização. Do mesmo modo, os inibidores da Hsp90 interferem com a maturação de uma vasta gama de proteínas clientes, afectando possivelmente as proteínas que interagem com a PPWD1 ou que são substratos da mesma. Outros, ao inibirem o processo de síntese proteica, reduzem a disponibilidade de polipéptidos nascentes que normalmente seriam substratos para a PPWD1, diminuindo assim o seu papel na dobragem e maturação das proteínas.