GMPR1 Inibidores

Os inibidores comuns do GMPR1 incluem, entre outros, o alopurinol CAS 315-30-0, o ácido micofenólico CAS 24280-93-1, a ribavirina CAS 36791-04-5, o metotrexato CAS 59-05-2 e a 6-Mercaptopurina CAS 50-44-2.

Os inibidores químicos da GMPR1 actuam perturbando várias fases da via do metabolismo das purinas, impedindo assim a função da enzima. O alopurinol actua inibindo a xantina oxidase, que é essencial para a conversão da hipoxantina em xantina e da xantina em ácido úrico, etapas que estão a montante da atividade da GMPR1. Isto reduz o conjunto de derivados de guanina disponíveis para o GMPR1, impedindo assim a sua ação. Do mesmo modo, o micofenolato e a sua forma ativa, o ácido micofenólico (MPA), têm como alvo a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), uma enzima responsável pela conversão da inosina monofosfato em xantina monofosfato, o precursor imediato do GMP. Ao inibir a IMPDH, estes produtos químicos limitam o fornecimento de GMP, que é necessário para que o GMPR1 funcione eficazmente. A ribavirina, como análogo da guanosina, compete com o GMP pelo sítio ativo da GMPR1, inibindo assim a conversão do GMP em IMP.

As acções do metotrexato, da 6-Mercaptopurina e da tioguanina também têm impacto na atividade do GMPR1, reduzindo a síntese ou a disponibilidade do seu substrato. A inibição da dihidrofolato redutase pelo metotrexato leva a uma diminuição da síntese de purinas e, consequentemente, dos níveis de GMP. Tanto a 6-Mercaptopurina como a Tioguanina são metabolizadas em compostos que imitam o GMP e actuam como substratos fraudulentos para a GMPR1, impedindo assim a enzima de processar o seu substrato genuíno. O aciclovir e o AZT, quando fosforilados, assemelham-se ao GMP e actuam como inibidores competitivos, ligando-se ao GMPR1 e impedindo o processamento do GMP. A clofarabina e a fludarabina, ambos análogos de nucleósidos de purina, após fosforilação, inibem a ribonucleótido redutase, reduzindo os reservatórios de desoxirribonucleótidos, incluindo o de dGMP, o que, por sua vez, limita a disponibilidade de GMP para GMPR1. Por último, a cladribina, na sua forma ativa de trifosfato, perturba as enzimas da via de síntese do ADN, levando a uma depleção de dGTP e a uma consequente diminuição dos níveis de GMP, inibindo assim indiretamente o GMPR1. Entre esses produtos químicos, cada um, ao visar vias e processos específicos, prejudica a funcionalidade do GMPR1, estabelecendo uma rede de inibição que converge para essa enzima metabólica fundamental.