GMPR1 Inibitori

I comuni inibitori del GMPR1 includono, a titolo esemplificativo, l'allopurinolo CAS 315-30-0, l'acido micofenolico CAS 24280-93-1, la ribavirina CAS 36791-04-5, il metotrexato CAS 59-05-2 e la 6-mercaptopurina CAS 50-44-2.

Gli inibitori chimici del GMPR1 agiscono interrompendo varie fasi della via del metabolismo purinico, ostacolando così la funzione dell'enzima. L'allopurinolo agisce inibendo la xantina ossidasi, essenziale per la conversione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico, fasi a monte dell'attività del GMPR1. Ciò riduce il pool di derivati della guanina disponibili per GMPR1, ostacolandone l'azione. Analogamente, il micofenolato e la sua forma attiva acido micofenolico (MPA) hanno come bersaglio l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), un enzima responsabile della conversione dell'inosina monofosfato in xantina monofosfato, il precursore immediato della GMP. Inibendo l'IMPDH, queste sostanze chimiche limitano l'apporto di GMP, necessario al GMPR1 per funzionare efficacemente. La ribavirina, come analogo della guanosina, compete con il GMP per il sito attivo di GMPR1, inibendo così la conversione del GMP in IMP.

Anche le azioni di metotrexato, 6-mercaptopurina e tioguanina hanno un impatto sull'attività di GMPR1, limitando la sintesi o la disponibilità del suo substrato. L'inibizione della diidrofolato reduttasi da parte del metotrexato porta a una diminuzione della sintesi di purine e quindi dei livelli di GMP. Sia la 6-mercaptopurina che la tioguanina vengono metabolizzate in composti che imitano il GMP e agiscono come substrati fraudolenti per GMPR1, impedendo così all'enzima di elaborare il suo vero substrato. L'aciclovir e l'AZT, quando sono fosforilati, assomigliano al GMP e agiscono come inibitori competitivi, legandosi al GMPR1 e impedendo l'elaborazione del GMP. La clofarabina e la fludarabina, entrambi analoghi nucleosidici purinici, al momento della fosforilazione, inibiscono la ribonucleotide reduttasi, riducendo i pool di desossiribonucleotidi, compreso quello del dGMP, che a sua volta limita la disponibilità di GMP per GMPR1. Infine, la cladribina, nella sua forma attiva trifosfato, altera gli enzimi della via di sintesi del DNA, portando a un esaurimento del dGTP e a una conseguente diminuzione dei livelli di GMP, inibendo così indirettamente GMPR1. Ciascuna di queste sostanze chimiche, agendo su vie e processi specifici, compromette la funzionalità di GMPR1, creando una rete di inibizione che converge su questo enzima metabolico fondamentale.