CPN reg Inibidores

A alsterpaulona inibe as cinases dependentes de ciclina (CDKs), que são vitais para a regulação do ciclo celular. Ao inibir as CDKs, esta substância química pode perturbar o ciclo celular e, por conseguinte, inibir a função da CPN reg, que está envolvida na regulação da dobragem de proteínas durante a resposta ao stress celular que acompanha frequentemente a progressão do ciclo celular.

A tapsigargina inibe a Ca2+-ATPase do retículo sarco/endoplasmático (SERCA), levando à depleção das reservas de cálcio no retículo endoplasmático (ER). A CPN reg, uma chaperona, é sensível aos níveis de cálcio no RE, e a perturbação da homeostase do cálcio pode inibir as suas funções de dobragem de proteínas e de resposta ao stress, uma vez que estes processos dependem do cálcio.

A tunicamicina inibe a glicosilação ligada à N no ER. Uma vez que o CPN reg está envolvido na dobragem de glicoproteínas, a inibição da glicosilação pode levar a uma acumulação de proteínas mal dobradas, que podem sobrecarregar as funções do CPN reg e inibir a sua atividade de chaperona, aumentando a procura para além da sua capacidade funcional.

A eeyarestatina I inibe a p97 ATPase e as enzimas deubiquitinantes associadas, que estão envolvidas na via de degradação associada ao retículo endoplasmático (ERAD). O CPN reg funciona em conjunto com a via ERAD para redobrar ou degradar proteínas mal dobradas. A inibição desta via pode levar a uma sobrecarga de proteínas mal dobradas que o CPN reg não consegue gerir, inibindo assim a sua função.

O bortezomib inibe o proteassoma 26S, que é responsável pela degradação das proteínas ubiquitinadas. A acumulação de proteínas ubiquitinadas devido à inibição do proteassoma pode inibir indiretamente a CPN reg, ao sobrecarregar a sua capacidade de ajudar na dobragem das proteínas, conduzindo a um aumento da carga de proteínas mal dobradas na célula.

O MG-132 é outro inibidor do proteassoma que, ao bloquear a degradação de proteínas ubiquitinadas, pode levar a uma acumulação de proteínas mal dobradas ou danificadas no interior da célula. Esta acumulação inibe indiretamente a CPN reg ao aumentar a carga de trabalho da maquinaria de dobragem de proteínas, potencialmente sobrecarregando a capacidade funcional da CPN reg.

O ácido ciclopiazónico é um inibidor da bomba SERCA, tal como a tapsigargina, e perturba a homeostase do cálcio no ER. A inibição da regulação do cálcio pode afetar a capacidade do CPN reg para dobrar corretamente as proteínas, alterando o ambiente de chaperona dependente do cálcio em que o CPN reg funciona, levando à inibição funcional.

O Salubrinal inibe seletivamente a desfosforilação do fator 2 alfa de iniciação da tradução eucariótica (eIF2α). A fosforilação do eIF2α é uma resposta ao stress do ER, que o CPN reg ajuda a aliviar através da chaperonização das proteínas mal dobradas. Ao impedir a desfosforilação do eIF2α, o Salubrinal pode levar a uma sobreactivação da resposta ao stress, sobrecarregando potencialmente a capacidade de chaperonização do CPN reg.

O Guanabenz, tal como o Salubrinal, também prolonga a fosforilação do eIF2α, que está implicado na resposta às proteínas desdobradas (UPR). As funções do CPN reg fazem parte da UPR e a sua inibição pode ocorrer através da constante ativação e sobrecarga da via UPR, o que pode levar a um excesso de proteínas mal dobradas que o CPN reg é incapaz de gerir.

A pifitrina-μ inibe a função da proteína de choque térmico 70 (HSP70), que actua em sinergia com a CPN reg na dobragem de proteínas e na resposta ao stress. A inibição da HSP70 pode levar indiretamente à inibição da CPN reg, aumentando o conjunto de proteínas mal dobradas e sobrecarregando a capacidade funcional da CPN reg na rede de chaperones.