ABHD8 Ativadores

Os activadores ABHD8 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o rolipram CAS 61413-54-5, a milrinona CAS 78415-72-2 e o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9.

A ABHD8 inclui uma gama de compostos que funcionam principalmente através da manipulação dos níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc), um segundo mensageiro que conduz frequentemente à ativação da proteína quinase A (PKA), que pode então fosforilar e ativar a ABHD8. A forskolina estimula diretamente a adenilil ciclase, a enzima responsável pela síntese do AMPc, aumentando assim os níveis de AMPc e activando a sinalização da PKA que tem como alvo o ABHD8. Analogamente, a Forskolin Analog funciona pelo mesmo mecanismo, ligando-se à adenilil ciclase e aumentando a síntese de AMPc, que por sua vez ativa a PKA e provavelmente promove a ativação de ABHD8. Os inibidores da PDE, como o IBMX e o Rolipram, contribuem para níveis elevados de AMPc ao impedirem a degradação do AMPc, com o IBMX a atuar de forma não específica nas isoformas da fosfodiesterase (PDE) e o Rolipram a visar seletivamente a PDE4. Esta acumulação de AMPc pode ativar a PKA, que pode então agir sobre o ABHD8. O sildenafil e o zaprinast, embora tradicionalmente conhecidos por inibirem a PDE5, podem também provocar um aumento dos níveis de AMPc que se pode traduzir num aumento da atividade da PKA e na subsequente ativação da ABHD8.

O isoproterenol, um agonista dos receptores beta-adrenérgicos, e o glucagon, através do seu recetor acoplado à proteína G, estimulam a adenilil ciclase, conduzindo à produção de AMPc e à ativação da PKA, o que é suscetível de afetar a ativação da ABHD8. A PGE1, ao interagir com os seus receptores E-prostanóides EP2 e EP4, provoca de forma semelhante um aumento do AMPc e ativa a PKA, que pode fosforilar a ABHD8. A milrinona, que tem como alvo a PDE3, também aumenta os níveis de AMPc, contribuindo para um ambiente celular que promove a ativação da ABHD8 mediada pela PKA. Além disso, a ativação do ABHD8 é também considerada no contexto das moléculas de sinalização lipídica, como é o caso da anandamida, um endocanabinóide que pode interagir diretamente com a função hidrolase do ABHD8 e modificar a sua atividade. A ação colectiva destes químicos aumenta os níveis de AMPc na célula, quer promovendo a sua produção, quer inibindo a sua degradação, que por sua vez ativa a PKA. Esta cascata de ativação é fundamental para a fosforilação e a ativação funcional do ABHD8.