METTL2阻害剤

一般的なMETTL2阻害剤としては、特に25-ヒドロキシコレステロールCAS 2140-46-7、シネフンギンCAS 58944-73-3、5′-デオキシ-5′-メチルチオアデノシンCAS 2457-80-9、5-アザ-2′-デオキシシチジンCAS 2353-33-5およびRG 108 CAS 48208-26-0が挙げられる。

METTL2阻害剤には、tRNAのメチル化に関与するメチルトランスフェラーゼであるMETTL2の酵素活性を阻害することができる様々な化合物が含まれる。これらの阻害剤は、メチル供与体であるS-アデノシルメチオニン（SAM）との競合、酵素の活性部位への直接結合、クロマチン構造や遺伝子発現の変化による酵素機能への間接的影響など、阻害のメカニズムに基づいて分類することができる。酸化アデノシン（Adenosine Periodate Oxidized）のような酸化アデノシンアナログは、SAM部位に結合してメチル基の転移を阻害することにより、METTL2を阻害することができる。ヌクレオシドアナログであるシネフンギンはSAMを模倣し、酵素の活性部位を占拠してその活性を阻害する。同様に、5'-メチルチオアデノシンはSAMと競合し、メチル基転移プロセスを阻害する。環状アデノシンアナログであるネプラノシンAと、S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼの強力な阻害剤である3-デアザネプラノシンAは、SAMの利用可能性と代謝に影響を与えることにより、METTL2を阻害することができる。

デシタビンやRG-108などの阻害剤の中には、それぞれRNAに組み込まれたり、酵素の活性部位に結合したりしてMETTL2を阻害し、酵素が基質と相互作用する能力に影響を与えるものもある。ヒストンメチルトランスフェラーゼを阻害することで知られるBIX-01294とChaetocinは、クロマチンランドスケープを変化させることでMETTL2に影響を与え、METTL2のtRNA基質へのアクセスに影響を与える可能性がある。EPZ004777は選択的DOT1L阻害剤であるが、遺伝子発現を変化させ、酵素の制御機構に影響を与える可能性があるため、METTL2にも影響を与える可能性がある。さらに、MTAやフラミジンのような化合物は、SAMと競合することによって、あるいはDNAにインターカレートすることによってメチル化酵素を阻害し、転写とメチル化のプロセスを混乱させ、METTL2を間接的に阻害する可能性がある。これらの阻害剤は、その構造やメカニズムは多様であるが、直接的な阻害、あるいは関連する細胞内経路への影響により、tRNAをメチル化する能力を阻害することで、METTL2の正常な機能を阻害するという共通の特徴を有している。