MCM10 アクチベーター

一般的なMCM10活性化剤としては、カフェインCAS 58-08-2、VE 821 CAS 1232410-49-9、ロスコビチンCAS 186692-46-6、PF 477736 CAS 952021-60-2、ATMキナーゼ阻害剤CAS 587871-26-9が挙げられるが、これらに限定されない。

MCM10の化学的活性化剤は、タンパク質の複製機能の活性化を必要とする細胞状態を誘導することによって機能する。アフィジコリンとヒドロキシ尿素は、それぞれDNAポリメラーゼを阻害し、デオキシリボヌクレオチドプールを枯渇させることによって複製ストレスを引き起こす。このストレスは、細胞が複製フォークを安定化させ、完全性を維持するために複製機構を動員する際にMCM10を活性化させる。カンプトテシンやエトポシドのようなDNAトポイソメラーゼ阻害剤は、複製フォークの停止や二本鎖切断を引き起こすが、これもMCM10の活性化につながる。DNA損傷応答におけるこのタンパク質の役割は、複製再開を促進し、これらのストレス因子を克服するために不可欠である。

カフェインや特異的キナーゼ阻害剤（VE-821、Roscovitine、PF-00477736、KU-55933）などの化合物は、ATMやATRキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）やチェックポイントキナーゼ1（Chk1）を阻害することによって、正常な複製チェックポイントの制御を混乱させる。この阻害により、細胞は正常なチェックポイント機能の完全なサポートなしにDNA複製を継続しようとするため、MCM10活性に対する要求が増大することになる。ゲムシタビン、MK-8776、UCN-01は、ヌクレオシドアナログを組み込んだり、複製フォークの進行に関与するタンパク質を阻害することにより、複製ストレスにさらに寄与する。細胞内のこのような環境条件は、MCM10の機能的活性化を刺激し、MCM10は複製ストレスへの応答と複製フォークの完全性の維持に重要な要素となる。