Inhibiteurs Ubr1

Les inhibiteurs courants de l'Ubr1 comprennent, entre autres, le bortézomib CAS 179324-69-7, le MLN 4924 CAS 905579-51-3, l'inhibiteur de l'ubiquitine E1, le PYR-41 CAS 418805-02-4, la lactacystine CAS 133343-34-7 et l'IU1 CAS 314245-33-5.

Les inhibiteurs de l'UBR1 englobent une variété de composés chimiques qui ne ciblent pas directement la protéine UBR1 mais interfèrent avec le système ubiquitine-protéasome dans lequel l'UBR1 opère. Ces inhibiteurs peuvent être classés en fonction de leur cible dans la voie d'ubiquitination. Par exemple, les inhibiteurs du protéasome tels que le MG132, le Bortezomib, la Lactacystine, la Clasto-lactacystine β-lactone, l'Epoxomicine, la Withaferin A et le Celastrol perturbent l'étape finale de la dégradation des protéines, provoquant une accumulation de protéines ubiquitinées, ce qui affecte indirectement le renouvellement des substrats reconnus par l'UBR1. Ces composés vont des aldéhydes peptidiques aux produits naturels et aux peptides synthétiques, chacun ayant un mécanisme d'action unique pour inhiber l'activité protéasomale.

Les modulateurs de la voie UBR1 comprennent des composés qui ciblent les processus d'ubiquitination en amont. Le MLN4924 inhibe l'enzyme activatrice NEDD8, qui est essentielle pour activer les E3 ubiquitine ligases comme l'UBR1, tandis que le PYR-41 bloque l'enzyme activatrice d'ubiquitine E1, une enzyme critique qui initie la cascade d'ubiquitination. L'IU1, en inhibant l'enzyme de désubiquitination USP14, modifie la dynamique de la dégradation des protéines médiée par le protéasome et, par conséquent, le rôle de l'UBR1 dans le ciblage des protéines pour la dégradation. La thalidomide, bien qu'elle n'interagisse pas directement avec l'UBR1, peut moduler la stabilité de certaines protéines, qui peuvent se superposer aux substrats de l'UBR1. Enfin, des composés comme l'EerI déclenchent un stress du RE et une accumulation subséquente de protéines mal repliées, ce qui pourrait surcharger la voie de dégradation dépendante de l'UBR1.