Inhibiteurs PHD (peptidyl-proline 4-dioxygenase)

Les inhibiteurs courants de la PHD (peptidyl-proline 4-dioxygénase) comprennent, sans s'y limiter, IOX2 CAS 931398-72-0, N-([1,1'-Biphényl]-4-ylméthyl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazin-5-amine CAS 1357171-62-0, A-803467 CAS 944261-79-4, JNJ 26854165 CAS 881202-45-5 et BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6.

Les inhibiteurs de la peptidyl-proline 4-dioxygénase (PHD) sont une classe de molécules qui interagissent spécifiquement avec les enzymes connues sous le nom de prolyl hydroxylases, en particulier celles qui catalysent l'hydroxylation des résidus proline dans les protéines. Les prolyl hydroxylases sont des dioxygénases, ce qui signifie qu'elles ont besoin d'oxygène moléculaire, de fer (Fe2+) et de 2-oxoglutarate comme cofacteurs pour mener à bien leurs réactions d'hydroxylation. L'hydroxylation des résidus de proline se produit généralement de manière spécifique à un motif au sein de substrats tels que les facteurs inductibles à l'hypoxie (HIF) et le collagène. Cette réaction entraîne la formation de 4-hydroxyproline, une modification post-traductionnelle critique qui influence la stabilité, la structure et la fonction des protéines cibles. Les inhibiteurs de PHD bloquent l'activité catalytique de ces enzymes, souvent par le biais d'interactions compétitives ou allostériques au niveau du site actif, empêchant l'hydroxylation des résidus proline. L'inhibition des PHD entraîne la stabilisation des formes non hydroxylées des protéines cibles, ce qui peut avoir des effets considérables sur les processus cellulaires. Les PHD font partie de la famille des dioxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate, et leur activité est étroitement liée aux voies de détection de l'oxygène dans les cellules. En modulant l'état d'hydroxylation de protéines telles que les HIF, les inhibiteurs de PHD affectent des voies biochimiques clés impliquées dans l'expression des gènes et la dégradation des protéines. En outre, ces inhibiteurs peuvent modifier l'équilibre du stress oxydatif, le métabolisme cellulaire et l'homéostasie du fer en interférant avec les réactions dépendantes des dioxygénases. La régulation du fer et de l'oxygène dans les cellules, en particulier dans des conditions environnementales variables, met en évidence la complexité des interactions entre les inhibiteurs de PHD et les systèmes biologiques. Ainsi, les inhibiteurs de PHD représentent un outil important pour sonder les mécanismes moléculaires complexes qui contrôlent l'hydroxylation des protéines et la réponse cellulaire à la disponibilité de l'oxygène.