Inhibiteurs Npl1

Les inhibiteurs de Npl1 courants comprennent, sans s'y limiter, le Palbociclib CAS 571190-30-2, l'Olaparib CAS 763113-22-0, le Veliparib CAS 912444-00-9, le Rucaparib CAS 283173-50-2 et la Trichostatine A CAS 58880-19-6.

Les inhibiteurs chimiques de Npl1 ciblent divers aspects de la réponse aux dommages de l'ADN et de la régulation du cycle cellulaire pour parvenir à une inhibition fonctionnelle. Le Palbociclib, inhibiteur de CDK4/6, peut entraver le Npl1 en inhibant la progression du cycle cellulaire, en particulier la transition de la phase G1 à la phase S, une période pendant laquelle les mécanismes de réparation de l'ADN qui impliquent le Npl1 sont actifs. En stoppant la progression du cycle cellulaire, la fonction de réparation de l'ADN de Npl1 n'est pas sollicitée, ce qui réduit efficacement son action. De même, l'inhibiteur d'ATR VE-821 et l'inhibiteur de CHK1 PF-477736 perturbent des voies de signalisation cruciales impliquées dans la réponse cellulaire aux lésions de l'ADN. VE-821 bloque l'activité kinase de l'ATR, qui est vitale pour l'activation des protéines en aval comme Npl1, qui font partie de la réponse aux lésions de l'ADN. Le PF-477736 compromet la voie du point de contrôle médiée par CHK1, entravant ainsi le processus de réparation de l'ADN dans lequel Npl1 est engagé.

Les inhibiteurs d'histone désacétylases tels que la trichostatine A et le vorinostat inhibent indirectement le Npl1 en modifiant la structure de la chromatine, ce qui altère l'accessibilité du Npl1 aux sites endommagés de l'ADN. Ces changements dans la dynamique de la chromatine peuvent avoir un impact négatif sur le recrutement et la fonction du Npl1 dans la réponse aux dommages de l'ADN. Dans le domaine des voies de réparation de l'ADN plus spécifiques, les inhibiteurs de PARP tels que l'Olaparib, le Veliparib et le Rucaparib piègent la PARP au niveau des cassures simple brin, entravant ainsi la voie de réparation par excision des bases. Ce mécanisme de piégeage empêche Npl1 de jouer correctement son rôle dans la réparation de l'ADN. En outre, l'inhibiteur de la kinase ATM Ku-60019 et l'inhibiteur de la DNA-PKcs NU7441 compromettent la signalisation et le traitement des cassures double-brin de l'ADN, qui sont des étapes critiques au cours desquelles Npl1 exerce sa fonction. En affaiblissant la voie de jonction non homologue avec NU7441 et en perturbant le recrutement des protéines de réparation de l'ADN avec Ku-60019, l'efficacité de Npl1 dans le traitement des cassures double-brin de l'ADN est réduite. L'inhibition de MRE11 par Mirin affecte également Npl1 en perturbant la fonction du complexe MRN dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN, entravant ainsi le processus de réparation dont Npl1 fait partie. Nutlin-3, bien qu'indirectement, conduit à la stabilisation et à l'activation de p53, ce qui peut entraîner des résultats cellulaires qui contournent les fonctions de réparation de l'ADN de Npl1.