Inhibiteurs Neuregulin-4

Les inhibiteurs courants de la neuréguline 4 comprennent, entre autres, le Lapatinib CAS 231277-92-2, le Canertinib CAS 267243-28-7, le Pelitinib CAS 257933-82-7, le PD 168393 CAS 194423-15-9 et le Tyrphostin AG 1478 CAS 175178-82-2.

Les modulateurs de la voie de la neuréguline 4 (NRG4) englobent une gamme de composés principalement conçus pour cibler les récepteurs de la famille ErbB, notamment ErbB4, qui est le principal récepteur de NRG4. Ces composés se caractérisent par leur capacité à inhiber l'activité tyrosine kinase, qui est essentielle à l'initiation des cascades de signalisation résultant de la liaison des neurorégulines à leurs récepteurs. En inhibant ErbB4, ces agents peuvent moduler les effets biologiques médiés par NRG4. La capacité de ces modulateurs à influencer la signalisation NRG4 dépend de leur interaction avec le récepteur ErbB4. Des composés tels que le lapatinib, le canertinib et le pelitinib sont conçus pour inhiber l'activité kinase des récepteurs ErbB, empêchant ainsi les événements de phosphorylation nécessaires à la transduction du signal. La nature irréversible de certains de ces inhibiteurs, comme le canertinib et le dacomitinib, signifie qu'ils forment une liaison covalente avec le récepteur, ce qui entraîne une inhibition durable. Cela peut réduire efficacement la signalisation en aval qui résulterait normalement de l'interaction de NRG4 avec ErbB4. D'autres modulateurs, tels que l'afatinib et le neratinib, sont classés comme des inhibiteurs pan-ErbB en raison de leur large spectre d'activité sur les différents membres de la famille ErbB. Cette large activité est bénéfique dans le contexte de la signalisation NRG4 car elle permet à ces composés d'intercepter potentiellement de multiples voies qui pourraient converger ou interagir avec l'axe de signalisation NRG4/ErbB4.

Les structures chimiques de ces modulateurs contiennent souvent des anneaux de quinazoline ou de pyrimidine, qui sont essentiels pour leur activité en tant qu'inhibiteurs de tyrosine kinase. Les interactions entre ces composés et la poche de liaison à l'ATP du domaine kinase ErbB4 sont essentielles pour leur fonction inhibitrice. En occupant cette poche, ils empêchent l'ATP de se fixer, ce qui est nécessaire pour le transfert du groupe phosphate aux résidus tyrosine du récepteur lui-même et aux molécules de signalisation en aval. Ce blocage des cascades de phosphorylation atténue efficacement le signal qui conduirait à diverses réponses cellulaires médiées par l'engagement NRG4-ErbB4. Par conséquent, la modulation de cette voie par ces inhibiteurs peut modifier les processus cellulaires influencés par NRG4, tels que la différenciation, la prolifération et le métabolisme cellulaires.