Inhibiteurs Jagged

Les inhibiteurs courants de Jagged comprennent, sans s'y limiter, le DAPT CAS 208255-80-5, LY411575 CAS 209984-57-6, RO-4929097 CAS 847925-91-1, MK-0752 CAS 471905-41-6 et PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Les inhibiteurs chimiques de Jagged ciblent l'interaction de la protéine avec la voie de signalisation Notch, un système de communication critique au sein de la cellule qui dicte le destin de la cellule par la régulation de l'expression des gènes. Les inhibiteurs de la gamma-sécrétase, tels que le DAPT, le LY411575, le RO4929097, le MK-0752, le PF-03084014, le BMS-906024, le DBZ, l'Avagacestat, le Begacestat, le Semagacestat, le L-685,458 et le MRK-560, sont une classe de composés qui inhibent directement le clivage protéolytique de Jagged. Ce clivage est une étape essentielle pour l'activation du récepteur Notch, car Jagged sert de ligand qui doit être traité pour activer les événements de signalisation en aval. En empêchant ce clivage, ces inhibiteurs stoppent la transduction du signal qui résulterait normalement de l'interaction Jagged-Notch, inhibant ainsi le rôle fonctionnel de Jagged dans la cascade de signalisation.

Le mécanisme d'action utilisé par ces inhibiteurs consiste à se lier à la gamma-sécrétase et à l'inhiber, un complexe enzymatique responsable du clivage de plusieurs substrats, dont Jagged. La gamma-sécrétase doit cliver Jagged pour lui permettre d'activer le récepteur Notch, qui peut alors se déplacer vers le noyau et influencer la transcription des gènes. L'inhibition de ce clivage par des composés comme le DAPT signifie que Jagged est incapable de contribuer à l'activation de la signalisation Notch. De même, LY411575 et RO4929097 suppriment la fonction de Jagged en se liant au site actif de la gamma-sécrétase, empêchant ainsi l'enzyme de traiter Jagged. À leur tour, MK-0752 et PF-03084014 stabilisent l'enzyme sous une forme incompatible avec le clivage du substrat, empêchant ainsi le rôle de Jagged dans l'activation du récepteur Notch. Chaque inhibiteur, bien que variant dans sa structure et peut-être dans le mode précis de liaison à la gamma-sécrétase, converge vers le même résultat: l'inhibition fonctionnelle de Jagged en entravant son traitement nécessaire et son interaction avec le récepteur Notch.