Inhibiteurs FGF-19

Les inhibiteurs courants du FGF-19 comprennent, entre autres, le sorafénib CAS 284461-73-0, le PD173074 CAS 219580-11-7, le BIBF1120 CAS 656247-17-5, le BGJ398 CAS 872511-34-7 et l'AZD4547 CAS 1035270-39-3.

Le FGF-19, membre de la famille des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), joue un rôle crucial dans divers processus physiologiques, en particulier dans la régulation du métabolisme des acides biliaires et de l'homéostasie lipidique. Il agit comme une molécule de signalisation endocrine, principalement produite par l'iléon en réponse aux acides biliaires et à d'autres facteurs. Le FGF-19 se lie au récepteur 4 du FGF (FGFR4) dans les hépatocytes et l'active, ce qui entraîne la suppression de la synthèse des acides biliaires et la promotion du métabolisme des lipides. Lors de l'activation, la signalisation FGF-19-FGFR4 inhibe l'expression de la cholestérol 7α-hydroxylase (CYP7A1), une enzyme limitant la vitesse dans la voie classique de synthèse des acides biliaires, réduisant ainsi la production d'acides biliaires. En outre, la signalisation du FGF-19 stimule l'expression du substrat 2α du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FRS2α) et d'autres effecteurs en aval, qui modulent davantage le métabolisme des lipides en régulant l'expression des gènes impliqués dans la synthèse, l'oxydation et le stockage des acides gras.

L'inhibition de la signalisation du FGF-19 peut se faire par divers mécanismes ciblant différents composants de la voie de signalisation. Une approche consiste à bloquer l'interaction entre le FGF-19 et son récepteur FGFR4, soit par inhibition compétitive, soit en perturbant l'interface de liaison. Une autre stratégie consiste à inhiber les événements de signalisation en aval, tels que la phosphorylation du FRS2α ou l'activation des cascades de signalisation intracellulaire comme les voies de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) et de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K). En outre, la modulation des corécepteurs ou des protéines accessoires impliquées dans la signalisation du FGF-19, telles que les protéines Klotho, peut également atténuer l'activité du FGF-19. En outre, le ciblage de l'expression ou de la sécrétion du FGF-19 lui-même par des mécanismes transcriptionnels ou post-traductionnels pourrait fournir d'autres moyens d'inhiber ses effets biologiques. Dans l'ensemble, la compréhension des mécanismes moléculaires complexes qui sous-tendent l'inhibition du FGF-19 est essentielle pour le développement d'interventions ciblant le métabolisme des acides biliaires et les troubles lipidiques.