ZFP40 Aktivatoren

Gängige ZFP40 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, Parathyroid hormone fragment (1-34) CAS 52232-67-4, Isoproterenol Hydrochloride CAS 51-30-9, IBMX CAS 28822-58-4 und Anisomycin CAS 22862-76-6.

Chemische Aktivatoren von ZFP40 können eine Kaskade von intrazellulären Ereignissen auslösen, die zur funktionellen Aktivierung des Proteins führen. Forskolin, Isoproterenol, Glucagon, Epinephrin, PACAP und Cholera-Toxin haben alle einen gemeinsamen Mechanismus zur Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels. Forskolin aktiviert direkt die Adenylatzyklase und steigert dadurch die cAMP-Produktion. In ähnlicher Weise stimulieren Isoproterenol, ein beta-adrenerger Agonist, und Glucagon über seinen Rezeptor die Adenylatzyklase zur Erzeugung von cAMP. Epinephrin, das an beta-adrenergen Rezeptoren wirkt, und PACAP, das an seinen G-Protein-gekoppelten Rezeptor bindet, erhöhen ebenfalls den cAMP-Spiegel, was zur Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) führt. Das Cholera-Toxin aktiviert die Gs-Alpha-Untereinheit dauerhaft, was zu einer anhaltenden Aktivierung der Adenylatzyklase und einem anhaltenden Anstieg von cAMP führt. Das erhöhte cAMP aktiviert die PKA, die wiederum ZFP40 phosphoryliert und damit das Protein aktiviert. Dibutyryl-cAMP, ein cAMP-Analogon, umgeht die Zelloberflächenrezeptoren und aktiviert direkt die PKA, die dann ZFP40 zur Aktivierung durch Phosphorylierung ansteuert.

Andererseits aktivieren PTH (1-34) und IBMX ZFP40 über verschiedene Komponenten des cAMP-Stoffwechsels. PTH (1-34) interagiert mit dem PTH1-Rezeptor, während IBMX Phosphodiesterasen hemmt, den Abbau von cAMP verhindert und damit die PKA-Aktivierung fördert. Sobald PKA aktiviert ist, kann sie ZFP40 phosphorylieren. Anisomycin und PMA nehmen einen etwas anderen Weg: Anisomycin aktiviert p38 MAPK, eine Kinase, die über Stressreaktionswege zur Aktivierung von ZFP40 führen kann. PMA aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die ebenfalls die Fähigkeit hat, ZFP40 zu phosphorylieren und zu aktivieren. Schließlich hemmt Okadainsäure die Phosphatasen PP1 und PP2A, was zu einem allgemeinen Anstieg der phosphorylierten Proteine führt, was die Aktivierung von ZFP40 einschließen könnte, indem es seine Dephosphorylierung verhindert.