VARS2 Aktivatoren

Gängige VARS2 Activators sind unter underem Insulin CAS 11061-68-0, L-Leucine CAS 61-90-5, Resveratrol CAS 501-36-0, Metformin CAS 657-24-9 und GW501516 CAS 317318-70-0.

Chemische Aktivatoren von VARS2 können mehrere zelluläre Signalwege aktivieren, um die Funktion des Proteins zu verbessern. Insulin zum Beispiel aktiviert den PI3K/AKT-Signalweg, was zur Phosphorylierung verschiedener Proteine führt, darunter auch Aminoacyl-tRNA-Synthetasen wie VARS2. Diese posttranslationale Modifikation kann die Proteinsynthese erhöhen und dadurch die Aktivität von VARS2 in seiner Rolle bei der tRNA-Aminoacylierung verstärken. Die Aktivierung des MAPK/ERK-Stoffwechsels durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) trägt ebenfalls zur Phosphorylierung von Komponenten der Translationsmaschinerie bei, zu denen auch VARS2 gehören kann, wodurch seine tRNA-Ladefunktion aktiviert wird.

Weitere Aktivatoren wie L-Leucin und Resveratrol üben ihre Wirkung über den mTOR- bzw. den SIRT1-Stoffwechselweg aus. L-Leucin kann mTOR, einen zentralen Regulator des Zellstoffwechsels, des Wachstums, der Proliferation und des Überlebens, aktivieren und den Phosphorylierungszustand der Aminoacyl-tRNA-Synthetasen verbessern, wodurch die VARS2-Aktivität potenziell erhöht wird. Resveratrol, ein bekannter Aktivator von SIRT1, kann Komponenten des Proteinsyntheseapparats, zu denen auch VARS2 gehören kann, deacetylieren und aktivieren, was zu einer erhöhten funktionellen Aktivität führt. Metformin und AICAR, beides Aktivatoren der AMPK, können den zellulären Energiestatus modulieren und haben nachgelagerte Auswirkungen auf die Translationsmaschinerie, was zu einer erhöhten Aktivität von VARS2 führen kann. GW501516, ein PPARδ-Agonist, kann die Expression von Proteinen erhöhen, die am Energiestoffwechsel beteiligt sind, was möglicherweise die für die VARS2-Aktivierung erforderliche Zellenergie liefert. Rapamycin hemmt zwar bekanntermaßen mTOR, aktiviert aber auch indirekt die Autophagie und erhöht damit möglicherweise die funktionelle Verfügbarkeit von VARS2 durch den Abbau von fehlgefalteten Proteinen. In ähnlicher Weise induziert Spermidin die Autophagie, was zur Beseitigung dysfunktionaler zellulärer Komponenten führen und die Aktivierung von VARS2 fördern kann. Schließlich kann Lithium den Wnt/β-Catenin-Signalweg aktivieren, der an der Regulierung der Proteinsynthese beteiligt ist, was zu einer verstärkten Aktivierung von VARS2 in seiner wesentlichen Rolle bei der Aminoacylierung von tRNA führen kann.