Rad51B Aktivatoren

Gängige Rad51B Activators sind unter underem Veliparib CAS 912444-00-9, Olaparib CAS 763113-22-0, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitomycin C CAS 50-07-7 und Camptothecin CAS 7689-03-4.

Rad51B-Aktivatoren bestehen aus einer Vielzahl chemischer Verbindungen, die zwar nicht direkt mit Rad51B interagieren, aber dessen funktionelle Aktivität durch die Induktion zellulärer Signalwege, in denen Rad51B eine entscheidende Rolle spielt, verstärken. Rucaparib, Veliparib, Olaparib, BMN 673 (Talazoparib) und der experimentelle Wirkstoff Piparib fungieren alle als PARP-Inhibitoren, eine Klasse von Medikamenten, die die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Familie von Enzymen hemmen. Die Hemmung von PARP führt zu einer Anhäufung von Einzelstrang-DNA-Brüchen, die Substrate für die Rad51B-vermittelte Reparatur durch homologe Rekombination sind. Diese erhöhte Belastung durch DNA-Schäden erfordert indirekt eine verstärkte Aktivität von Rad51B, um die genomische Stabilität aufrechtzuerhalten. In ähnlicher Weise tragen DNA-schädigende Wirkstoffe wie Trabectedin, Etoposid, Mitomycin C, Cisplatin, Camptothecin, Bleomycin und MMS (Methylmethansulfonat) zu einem erhöhten Bedarf an Reparaturwegen für die homologe Rekombination bei. Diese Wirkstoffe verursachen verschiedene Arten von DNA-Läsionen, wie Querverbindungen, Doppelstrangbrüche oder Addukte, die mit Hilfe von Rad51B präzise repariert werden können, um das Überleben der Zelle zu sichern und die Integrität des genetischen Materials zu erhalten.

Der Wirkmechanismus jedes dieser Aktivatoren geht auf die Verbesserung der Funktion von Rad51B zurück, indem entweder die Anzahl der DNA-Läsionen, die Rad51B verarbeiten muss, erhöht wird oder indem alternative Reparaturwege gehemmt werden, wodurch die Zelle veranlasst wird, sich stärker auf Rad51B zu verlassen. Trabectedin beispielsweise bindet an die Nebenrille der DNA und soll die DNA-Helix verbiegen, was zu Doppelstrangbrüchen führt, die Rad51B reparieren kann. Etoposid und Camptothecin zielen auf Topoisomerasen ab und führen zu DNA-Brüchen, die dann zu Substraten für die Reparatur durch Rad51B werden. Mitomycin C und Cisplatin, beides Alkylierungsmittel, bilden Intrastrang- und Interstrangvernetzungen in der DNA, die zur Auflösung besonders auf die homologe Rekombination angewiesen sind, was die Rolle von Rad51B bei der zellulären Resistenz gegen diese Verbindungen unterstreicht. Bleomycin führt zu Brüchen in beiden DNA-Strängen, wodurch komplexe Schäden entstehen, die vorzugsweise durch Rad51B-vermittelte Wege repariert werden. MMS schließlich bewirkt eine Methylierung von DNA-Basen, was zu Fehlanpassungen und Läsionen führt, die am besten durch den fehlerfreien Reparaturmechanismus unter Beteiligung von Rad51B behoben werden. Insgesamt schaffen diese Chemikalien ein zelluläres Umfeld, das eine erhöhte Aktivität von Rad51B erfordert, wodurch indirekt seine Funktion bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität vor dem Hintergrund genotoxischen Stresses gestärkt wird.