POLR3H Aktivatoren

Gängige POLR3H Activators sind unter underem Triptolide CAS 38748-32-2, DRB CAS 53-85-0, SB 203580 CAS 152121-47-6, Actinomycin D CAS 50-76-0 und α-Amanitin CAS 23109-05-9.

POLR3H-Aktivatoren sind eine Reihe von chemischen Verbindungen, die die Aktivität von POLR3H durch verschiedene indirekte Mechanismen verstärken können, vor allem durch Veränderung des zellulären Transkriptionsgleichgewichts oder durch Stabilisierung des RNA-Polymerase-III-Komplexes. Zum Beispiel könnte Triptolid in bestimmten Konzentrationen die zellulären Transkriptionsressourcen durch Hemmung der POLR3H Aktivatoren sind eine Reihe von chemischen Verbindungen, die die Aktivität von POLR3H durch verschiedene indirekte Mechanismen verstärken können, in erster Linie durch Veränderung des zellulären Transkriptionsgleichgewichts oder durch Stabilisierung des RNA-Polymerase-III-Komplexes. So könnte Triptolid in bestimmten Konzentrationen die zellulären Transkriptionsressourcen verschieben, indem es die RNA-Polymerase I und II hemmt und so POLR3H einen besseren Zugang zur Transkriptionsmaschinerie ermöglicht. In ähnlicher Weise steigert ML-60218 die Aktivität von POLR3H, indem es Kinasen hemmt, die Transkriptionskomplexe abbauen, und so eine stabile und aktive RNA-Polymerase III fördert. DRB und α-Amanitin üben ihren Einfluss aus, indem sie die RNA-Polymerase II hemmen, was zu einem kompensatorischen Anstieg der POLR3H-vermittelten Transkription aufgrund der Umverteilung von transkriptionellen Koaktivatoren führen kann. ICRF-193 und Actinomycin D wirken zwar bekanntermaßen auf die RNA-Polymerase II bzw. III, könnten aber bei subinhibitorischen Dosen die Transkriptionsaktivität von POLR3H modulieren, indem sie die Verfügbarkeit gemeinsamer Transkriptionsressourcen beeinflussen.

Die funktionelle Aktivität von POLR3H wird auch durch Chemikalien wie Pladienolid B und Tautomycetin unterstützt, die indirekt die Rolle von POLR3H fördern, indem sie die Spleißosomenaktivität bzw. die Phosphataseaktivität beeinflussen und so möglicherweise die Expression von Proteinisoformen erhöhen, die die POLR3H-Funktion stabilisieren, oder die Phosphorylierungszustände von Faktoren verbessern, die für die POLR3H-Aktivität von Vorteil sind. Inhibitoren des eukaryotischen Initiationsfaktors 4A3 könnten die POLR3H-Aktivität verstärken, indem sie die mRNA-Exportmuster verändern und möglicherweise die Kernumgebung mit Koaktivatoren anreichern, die die Transkription der RNA-Polymerase III unterstützen. Cordycepin und der BET-Inhibitor JQ1 könnten die POLR3H-Aktivität indirekt erhöhen, indem sie eine Transkriptionsverschiebung zugunsten der RNA-Polymerase III bewirken, entweder durch analoge Adenosin-Interferenz oder durch Veränderung der Chromatin-Rekrutierung der Transkriptionsmaschinen. Schließlich könnte Cantharidin durch die Hemmung von Proteinphosphatasen die Phosphorylierung von mit der Transkription zusammenhängenden Faktoren erhöhen, was zu einer verstärkten RNA-Polymerase-III-Assemblierung und folglich zu einer erhöhten POLR3H-Aktivität führen könnte. Zusammengenommen stellen diese Verbindungen ein pharmakologisches Spektrum dar, das zwar nicht direkt mit POLR3H interagiert, aber möglicherweise dessen Transkriptionskapazität über eine Vielzahl von zellulären Wegen und Mechanismen steigern könnte.