METTL2 Inhibitoren

Gängige METTL2 Inhibitors sind unter underem 25-Hydroxycholesterol CAS 2140-46-7, Sinefungin CAS 58944-73-3, 5′-Deoxy-5′-methylthioadenosine CAS 2457-80-9, 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5 und RG 108 CAS 48208-26-0.

METTL2-Inhibitoren umfassen eine Reihe von chemischen Verbindungen, die die enzymatische Aktivität von METTL2, einer an der tRNA-Methylierung beteiligten Methyltransferase, beeinträchtigen können. Diese Inhibitoren können nach ihrem Hemmungsmechanismus klassifiziert werden, der eine Konkurrenz mit dem Methylspender S-Adenosylmethionin (SAM), eine direkte Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms oder indirekte Auswirkungen auf die Funktion des Enzyms durch Veränderungen der Chromatinstruktur und der Genexpression umfasst. Oxidierte Adenosinanaloga, wie oxidiertes Adenosinperiodat, können METTL2 hemmen, indem sie an die SAM-Stelle binden und so die Übertragung der Methylgruppe verhindern. Sinefungin, ein Nukleosidanalogon, ahmt SAM nach, besetzt das aktive Zentrum des Enzyms und blockiert seine Aktivität. In ähnlicher Weise konkurriert 5'-Methylthioadenosin mit SAM und behindert den Methyltransferprozess. Neplanocin A, ein zyklisches Adenosin-Analogon, und 3-Deazaneplanocin A, ein starker Inhibitor der S-Adenosyl-L-Homocystein-Hydrolase, können METTL2 hemmen, indem sie die Verfügbarkeit und den Metabolismus von SAM beeinflussen.

Einige Inhibitoren wie Decitabin und RG-108 können METTL2 hemmen, indem sie sich in die RNA integrieren bzw. an das aktive Zentrum des Enzyms binden und so die Fähigkeit des Enzyms zur Interaktion mit seinen Substraten beeinträchtigen. BIX-01294 und Chaetocin, die dafür bekannt sind, dass sie Histon-Methyltransferasen hemmen, können METTL2 beeinflussen, indem sie die Chromatinlandschaft verändern, was den Zugang von METTL2 zu seinen tRNA-Substraten beeinflussen könnte. EPZ004777 ist zwar ein selektiver DOT1L-Inhibitor, könnte sich aber auch auf METTL2 auswirken, indem es die Genexpression verändert und möglicherweise die Regulierungsmechanismen des Enzyms beeinträchtigt. Darüber hinaus können Verbindungen wie MTA und Furamidin Methyltransferasen hemmen, indem sie mit SAM konkurrieren oder in die DNA interkalieren, wodurch der Transkriptions- und Methylierungsprozess gestört werden kann, was zu einer indirekten Hemmung von METTL2 führt. Diese Inhibitoren unterscheiden sich zwar in Struktur und Mechanismus, haben aber gemeinsam, dass sie die normale Funktion von METTL2 stören, indem sie seine Fähigkeit zur Methylierung von tRNA entweder durch direkte Hemmung oder durch Auswirkungen auf verwandte zelluläre Wege behindern.