HIF-3α Aktivatoren

Gängige HIF-3α Activators sind unter underem Cobalt(II) chloride CAS 7646-79-9, Deferoxamine mesylate CAS 138-14-7, Valerophenone CAS 1009-14-9, 1,4-DPCA CAS 331830-20-7 und Hypoxanthine CAS 68-94-0.

HIF-3α-Aktivatoren sind eine Klasse von Verbindungen, die sich indirekt auf die Stabilität und Aktivität von HIF-3α auswirken, und zwar in erster Linie durch Hemmung der Prolylhydroxylase-Domänen-Enzyme (PHD), die für den Abbau der HIF-α-Untereinheiten unter normalen Sauerstoffbedingungen verantwortlich sind. Durch die Hemmung der PHDs verhindern diese Verbindungen die Hydroxylierung von HIF-α, die eine Voraussetzung für seine Erkennung und seinen Abbau durch das von Hippel-Lindau (VHL)-Protein ist. Die Anhäufung von HIF-α-Untereinheiten, einschließlich HIF-3α, in Gegenwart dieser Inhibitoren erleichtert deren Dimerisierung mit HIF-β und die anschließende Aktivierung von auf Hypoxie reagierenden Genen.

Zu den Mechanismen, durch die diese Chemikalien wirken, gehören die Nachahmung hypoxischer Bedingungen, die Chelatbildung wesentlicher Cofaktoren der PHDs und die Veränderung der intrazellulären Signaldynamik. Kobaltchlorid zum Beispiel simuliert Hypoxie, indem es PHDs hemmt und dadurch HIF-α-Untereinheiten stabilisiert. Eisenchelatoren wie Deferoxamin entziehen den PHDs Eisen, das für ihre enzymatische Aktivität notwendig ist, was ebenfalls zur Aktivierung von HIF-3α führt. Andere Verbindungen wie Dimethyloxalylglycin und DMOG hemmen direkt die PHD-Aktivität, was zu einer Erhöhung der HIF-3α-Spiegel führt. Wirkstoffe wie FG-4592 und ML228 wurden mit Schwerpunkt auf anderen HIF-Untereinheiten entwickelt, können aber die HIF-3α-Konzentration durch kompensatorische Mechanismen innerhalb der Zelle beeinflussen. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Verbindungen mehrere Wirkungen innerhalb der Zellen haben und ihr Einfluss auf HIF-3α eine indirekte Folge ihrer primären Wirkmechanismen ist.