GalNAc-T7 Inhibitoren

Gängige GalNAc-T7 Inhibitors sind unter underem Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, Uridine 5'-diphosphate sodium salt CAS 21931-53-3, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Monensin A CAS 17090-79-8 und Wortmannin CAS 19545-26-7.

GalNAc-T7-Inhibitoren wirken durch eine Vielzahl biochemischer und zellulärer Mechanismen, um die Aktivität oder Expression des Proteins zu modulieren. Benzyl-α-GalNAc dient als kompetitiver Inhibitor, indem es das Substrat nachahmt, auf das GalNAc-T7 einwirkt, und so seine Glykosyltransferase-Funktion blockiert. In ähnlicher Weise wirkt 2-Fluor-peracetyliertes GalNAc als Übergangszustand-Imitat und unterdrückt die katalytische Funktion von GalNAc-T7. Diese Substratimitatoren sind zusammen mit UDP, das das endogene Substrat UDP-GalNAc abbaut, direkte Inhibitoren der Glykosyltransferase-Aktivität von GalNAc-T7. Darüber hinaus wirken einige Inhibitoren über sekundäre Wege auf GalNAc-T7 ein. So hemmt PD-0325901 beispielsweise MEK, was zu einer verringerten Phosphorylierung von GalNAc-T7 führt - eine wichtige posttranslationale Modifikation, die für seine katalytische Funktion unerlässlich ist. Auch Okadainsäure und Wortmannin verändern den Phosphorylierungsstatus des Proteins, wenn auch über verschiedene Kinasen, was zeigt, wie verschiedene biochemische Wege ineinandergreifen können, um GalNAc-T7 zu modulieren.

Inhibitoren wie Brefeldin A und Monensin stören die zelluläre Umgebung, in der GalNAc-T7 arbeitet. Brefeldin A blockiert den Transport zwischen dem ER und dem Golgi und hindert GalNAc-T7 daran, seine Funktionsstelle im Golgi-Komplex zu erreichen. Monensin, ein Natriumionophor, stört das pH-Gleichgewicht im Golgi und beeinträchtigt dadurch die optimalen Enzymbedingungen für GalNAc-T7. Schließlich hemmt AG-490 die Aktivierung von STAT3 durch Hemmung von JAK2 und unterdrückt so die Genexpression von GalNAc-T7. Diese Inhibitoren sind ein Beispiel dafür, wie ein Multi-Target-Ansatz GalNAc-T7 wirksam modulieren kann.